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1. (WO2004076390) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DER ENANTIOMEREN FORMEN VON CIS-KONFIGURIERTEN 1,3-CYCLOHEXANDIOL-DERIVATEN
Anmerkung: Text basiert auf automatischer optischer Zeichenerkennung (OCR). Verwenden Sie bitte aus rechtlichen Gründen die PDF-Version.

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer chiralen, nicht racemischen Verbindung der Formel I


mit:

R1


worin bedeuten:

Ring A Phenyl, 5 - 12 gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein bis vier

Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, 8 bis 14 gliedriger aromatischer Ring, (C3-C8)-Cycloalkyl;

R3 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl,

Phenyl;

R4, R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, OCF2H, OCF2-CF3, OCF2-CHF2, SCF3,

O-Phenyl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C3)-Alkyl;

1 bis 3;,

und

R2 (C1-C8)-AIkyl, wobei in den Alkylgruppen ein oder mehrere CH2-Gruppen durch O, CO, S, SO oder SO2 ersetzt sein können, und Alkyl ein bis dreifach substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CF3, CN, NO2) NHAc,

NHBoc, NH-CO-C(CH3)3, Hydroxyl, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, CO- Benzoxy, CO-O(C1-C6)-Alkyl, Tetrazol, Thiazolidin-2,4-dion, Indol und (C6- C10)-Aryl, wobei Thiazolidin-2,4-dion und Aryl wiederum durch F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH3)3, Hydroxyl, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, CO-Benzoxy, CO-O(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl oder Tetrazol substituiert sein können, oder;

R2 eine OH-Schutzgruppe (SG), wie z.B. Benzyloxymethyl, Benzyl, para- Methoxybenzyl oder tert.-Butyl-dimethylsilyl;

dadurch gekennzeichnet, dass man

A)

a) Alkylierung (Alk-R2 / Alk-SG)

cis-1 ,3-Cyclohexandiol der Formel (II)


mit einer Verbindung der Formel (III)

X1-R2 (III)

worin R2 wie oben definiert ist und

X1 für Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf steht;

in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt zu einer racemischen Verbindung der Formel (IV),


worin R2 wie oben definiert ist;

b1) Enzymatische Esterbildung (EB) + Trennung (T)

die erhaltene Verbindung der Formel (IV) einer stereoselektiven enzymatischen Esterbildung (EB) unterwirft, wobei die Alkohole in einem organischen Lösungsmittel mit einem Acyldonor und dem Enzym versetzt und die resultierende Mischung bei -20 bis 80 °C gerührt wird und nach Ablauf der Reaktion das eine Stereoisomere als Ester der Formel (V)


worin

R6 C(=O)-(C1-C16)-Alkyl, C(=O)-(C2-C16)-Alkenyl, C(=O)-(C3-C16)-Alkinyl, C(=O)-(C3- C16)-Cycloalkyl, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch

Sauerstoffatome ersetzt sein und substituiert sein können mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Phenyl

und CO-O(C1-C4)-Alkyl, CO-O(C2-C4)-Alkenyl, die wiederum substituiert sein können mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3 bedeutet, und

R2 wie oben definiert sind,

und das andere Stereoisomere unverändert als Alkohol der Formel (IV) vorliegt, und daher durch Ausnutzung ihrer unterschiedlichen chemischen bzw.

physikochemischen Eigenschaften voneinander getrennt wird (Trennung T)

oder

b2) Enzymatische Esterspaltung [= Chemische Veresterung (CV) + Enzymatische Spaltung (ES)] + Trennung (T)

die erhalte Verbindung der Formel (IV) einer stereoselektiven enzymatischen Esterspaltung unterwirft, wobei der racemische Alkohol zunächst durch chemische Veresterung (CV), z. B. mittels Säurechlorid R6-CI oder Säureanhydrid R6-O-R6 in Gegenwart von Basen in den racemischen Ester der Formel (V)


worin R6 und R2 wie oben definiert sind,

überführt wird, der dann zur Durchführung der stereoselektiven enzymatischen Esterspaltung (ES) in homogenem oder heterogenem, wässrigem, wässrig-organischem oder organischem Medium aufgenommen und in Gegenwart eines Enzyms im Falle der Hydrolyse mit Wasser und im Falle der Alkoholyse mit einem Alkohol bei einer Temperatur von 10 - 80 °C zur Reaktion gebracht wird, nach deren Ablauf das eine Stereoisomere als Alkohol der Formel (IV) und das andere

unverändert als Ester der Formel (V) vorliegt und somit wie unter b1) beschreiben voneinander getrennt werden kann, wobei

das als Alkohol anfallende Enantiomere der Formel (IV) wie unter d) beschrieben weiter verarbeitet wird, oder

c) Chemische Hydrolyse (CH)

das als Ester anfallende Enantiomere der Formel (V) zum chemisch enantiomeren Alkohol nach bekannten Verfahren verseift und

d) Alkylierung (Alk-R1)

weiter mit einer Verbindung der Formel (VI)


worin

Ring A, R3, R4, R5 und n wie oben definiert sind und

X2 Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf bedeutet;

in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Lösungsmittel zu der Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, und

e) Abspaltung der Schutzgruppe SG (AbSG)

falls R2 für eine OH-Schutzgruppe (SG) steht wie oben unter R2 definiert, die

Verbindung der Formel (la)


worin R1 und SG wie oben definiert sind,

durch Abspaltung der Schutzgruppe nach bekannten Verfahren in eine Verbindung der Formel (VII)


worin R1 wie oben definiert ist, überführt,

f) Alkylierung (Alk-R2)

die anschließend mit einer Verbindung der Formel (III),

X1-R2 (III)

worin X1 und R2 wie oben definiert sind,

in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (I), dem Produkt bzw. der enantiomeren Form, umgesetzt wird,

wobei es auch möglich ist, die Reihenfolge, der einzelnen Reaktionsschritte wie vorstehend unter A) beschrieben:

A) Alk-R2 → EB+T / CV + ES + T [→ CH] → Alk-R1 [→ AbSG → Älk-R2] → Produkt/enantiomere Form

zu ändern in:

B) Alk-R1 → EB+T / CV+ES+T [→ CH] → Alk-R2 [→ AbSG → AIk-R2] → Produkt/enantiomere Form

oder

C) Alk-SG → EB+T / CV+ES+T→ CH → Alk-R2 → AbSG → Alk-R1 →

Produkt/enantiomere Form

oder

D) Alk-SG → EB+T / CV+ES+T→ Alk-R1 → AbSG → Alk-R2 →

Produkt/enantiomere Form.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verfahren C) und D) angewendet werden.

3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (III)

X1 - R2 (III)

verwendet werden, worin

X1 Cl, Br, I, OMs oder OTs bedeutet.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (III)

X1 - R2 (III)

verwendet werden, worin

X1 Cl, Br oder I bedeutet.

5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I)


hergestellt wird, worin stehen:

R1 für


mit

Ring A Phenyl, 5 - 12 gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein oder mehrere

Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, annellierter/bicyclischer 8 bis 14 gliedriger aromatischer Ring, (C3-C8)- Cycloalkyl;

R3 H, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl;

R4, R5 H, F, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl;

n 1 bis 2 und

R2 (C1-C8)-Alkyl, wobei in den Alkylgruppen ein oder mehrere CH2-Gruppen durch O, CO, S, SO oder SO2 ersetzt sein können, und Alkyl ein bis dreifach substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH3)3, Hydroxyl, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, CO- Benzoxy, CO-O(C1-C6)-Alkyl, Tetrazol, Thiazolidin-2,4-dion, Indol und (C6- Cιo)-Aryl, wobei Thiazolidin-2,4-dion und Aryl wiederum durch F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH3)3, Hydroxyl, OCF3, O-(C1-C6)-AlkyI, COOH, CO-Benzoxy, CO-O(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl oder Tetrazol substituiert sein können.

6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I)


hergestellt wird, worin stehen:

R1 für


mit

Ring A Phenyl;

R3 (C1-C4)-Alkyl;

R4, R5 H, (C1-C4 -Alkyl, O-(C1-C4)-Alkyl;

n 1 und

R2 (C1-C8)-Alkyl, wobei in den Alkylgruppen ein oder mehrere CH2-Gruppen durch O, CO, S, SO oder SO2 ersetzt sein können, und Alkyl ein bis dreifach substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH3)3, Hydroxyl, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, CO- Benzoxy, CO-O(C1-C6)-Alkyl, Tetrazol, Thiazolidin-2,4-dion, Indol und (C6- Cιo)-Aryl, wobei Thiazolidin-2,4-dion und Aryl wiederum durch F, Cl, Br,

CF3, CN, NO2, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH3)3) Hydroxyl, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, CO-Benzoxy, CO-O(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl, O-(C1-C6)-AlkyI oder Tetrazol substituiert sein können.