In Bearbeitung

Bitte warten ...

Einstellungen

Einstellungen

Gehe zu Anmeldung

1. RS59748 - OPTIMIZED HIGH-DOSE TABLET OF MESALAZINE

Anmerkung: Text basiert auf automatischer optischer Zeichenerkennung (OCR). Verwenden Sie bitte aus rechtlichen Gründen die PDF-Version.

[ SR ]
Opis
[0001] Hronične inflamatorne bolesti creva (HIBC) su destruktivna zapaljena intestinalnog trakta čiji klinički tok protiče u etapama. Tu spadaju dva najčešća oblika Kronova bolest (Morbus Crohn) i ulcerozni kolitis (Colitis ulcerosa) kao i ređi kolageni kolitis, limfocitni kolitis i atipični mikroskopski kolitis. Kronova bolest i ulcerozni kolitis se međusobno razlikuju po modelu raspoređenosti kao i po svojoj makroskopskoj i histološkoj slici [Dignass et al. (2012) Journal of Crohn’s and Colitis 6, 965-990].
[0002] Kronova bolest može da se javi segmentalno, u svim delovima od ezofagusa do rektuma i zahvata sve delove zida. Tipični simptomi su grčeviti bolovi, dijareja, povišena temperatura i gubitak težine. Ulcerozni kolitis počinje u rektumu, može odatle da se proširi na sve segmente debelog creva i zahvata cirkularno samo sluzokožu. Pacijenti pate od krvave dijareje, grčevitih bolova, gubitka apetita i gubitka težine.Etiologija hroničnih inflamatornih bolesti creva još nije razjašnjena, tako da ne postoji mogućnost kauzalnog lečenja.
[0003] Za terapiju i profilaksu recidiva hroničnih inflamatornih bolesti creva, kao što su ulcerozni kolitis i Kronova bolest, koriste se lekovi iz kojih se oslobađa mesalazin. Mesalazin je međunarodni nezaštićeni naziv za 5-aminosalicilnu kiselinu. Iako još nije u potpunosti jasan mehanizam dejstva, terapijsko dejstvo supstance može da se objasni lokalnim suzbijanjem zapaljenja na zidu creva. Mesalazin se primenjuje kao standarna terapija prvog izbora (’first-line treatment’), oralno i/ili rektalno. Za oralnu terapiju akutne etape ulceroznog kolitisa kao i za profilaksu recidiva efikasnom se pokazala visokodozna terapija mesalazinom, tokom koje se daje dnevna doza od 3 g, jednom dnevno ili podeljeno na 3 pojedinačne doze (ujutru, u podne, uveče).
[0004] Da bi se izbegla resorpcija aktivne supstance u gornjim segmentima tankog creva posle oralnog davanja kao i radi ciljanog transporta mesalazina na željeno mesto dejstva u crevu, moraju da se obezbede posebne galenske formulacije. Da bi se postigao taj cilj pojedinačna doza aktivne supstance može da se formuliše ili u obliku monolitnog, kompaktnog galenskog leka, kao na primer tablete presvučene gastrorezistentnim filmom ili tablete sa modifikovanim oslobađanjem aktivne supstance, ili u obliku multipartikularno podeljene farmaceutske formulacije, kao na primer, u obliku granulata/peleta obloženih gastrorezistentnim filmom ili granulata/peleta sa modifikovanim oslobađanjem aktivne supstance. Ovi farmaceutski oblici doziranja su poznati, izbegavaju prerano oslobađanje aktivne supstance i umesto toga omogućuju odloženo, kontinuirano ili diskontinuirano oslobađanje doze farmaceutski aktivne supstance kao i dostavu mesalazina na željeno ciljno mesto. Pri tome monolitni oblik leka ima tu prednost da je zapremina pri istoj dozi i istom sastavu po pravilu manja od zapremine multipartikularnog farmaceutskog oblika leka. Zbog toga je za mnoge pacijente jednostavnije da progutaju tabletu nego odgovarajuće multipartikularne farmaceutske oblike u istoj dozi.
[0005] Pored ovih galenskih zahteva bitan uslov za efikasnost terapije mesalazinom je da pacijent pravilno uzima lek kao i da se tačno pridržava uputstva o doziranju i načinu i trajanju primene. Prihvatanje terapije ("Compliance") se ogleda po tome koliko tačno i koliko dugo se pacijent pridržava prepisane šeme doziranja. Neprihvatanje terapije ("Non-Compliance") od strane pacijenta utiče na rezultat terapije, sve do neefikasnosti.
[0006] Svetska Zdravstvena Organizacija ("WHO"), pored socijalno/ekonomskih faktora, sistemskih faktora i faktora uslovljenih bolešću, smatra uzrokom nedostatka prihvatanja terapije fenomene koji zavise od terapije i pacijenta. Kao oblici faktora koji zavise od terapije i pacijenta, između ostalog, mogu da se navedu kompleksnost režima terapije i trajanje terapije kao i motivisanost, očekivanja i zaboravnost pacijenta. Bitna mera za poboljšanje „Compliance“ je zbog toga pojednostavljenje medikamentozne terapije.
[0007] Nepogodne šeme doziranja za oralnu visokodoznu terapiju inflamatornih bolesti creva mesalazinom mogu veoma nepovoljno da utiču na svakodnevni život, a time i na kvalitet života dotičnog pacijenta. To se, pre svega, odnosi na pacijente kod kojih posle povoljnog odgovora na terapiju treba da se spreči recidiv bolesti. Prihvatanje terapije može osetno da se poboljša davanjem doza prihvatljivih za pacijenta, smanjem broja lekova koje treba uzimati kao i pojednostavljenom šemom doziranja. U vezi sa tim svakodnevno i korektno uzimanje velikih dnevnih doza mesalazina predstavlja veliki izazov za pacijenta.
[0008] U stanju tehnike su opisana razna rešenja za primenu oralnih preparata mesalazina. U terapiji je uobičajena primena tableta mesalazina obloženih gastrorezistentnim filmom sa relativno malim količinama aktivne supstance, kao na primer, gastrorezistentne tablete Salofalk® 250 mg /-500 mg (EP 0 083775), gastrorezistentne tablete Claversal® 250 mg/-500 mg ili gastrorezistentne tablete Asacol® 400 mg. Ovi farmaceutski oblici doziranja obloženi su filmom na bazi polimernih supstanci sa pH-zavisnim osobinama rastvorljivosti. Zavisno od-pH-vrednosti rastvorljivosti kao i od količine nanetih supstanci koje čine film, određeni segment creva može da se usmeri na početak oslobađanja mesalazina. Polazi se od toga da nakon potpunog rastvaranja film-obloge u tankom crevu dolazi do brzog oslobađanja mesalazina iz preostalog jezgra tablete, koje se zatim raspada. To znači da je oslobađanje farmaceutski aktivne supstance leka odloženo, ali ne i modifikovano.
[0009] Novije oralne farmaceutske oblike doziranja koji sadrže mesalazin predstavljaju i visokodozne formulacije čiji je nedostatak, doduše, veoma kompleksna farmaceutska tehnologija. Tako se opisuju multipartikularne formulacije u obliku peleta (EP 0977557). U EP 0977557 se opisuje formulacija u obliku peleta za oralno davanje sa kontrolisanim profilom oslobađanja. Pri tome se kontrolisano oslobađanje postiže polimernom matricom u kojoj se aktivna supstanca nalazi u jezgru peleta i gastrorezistentnim film-oblogama. Primena vrećica omogućava doze veće od 1000 mg peleta mesalazina po vrećici. U WO 2004/093884 opisano je davanje formulacije mesalazina sa odloženim oslobađanjem u vrećicama, u dozama između 500 mg do 10 g po vrećici. I za oblike u tabletama su poznate samo kompleksne farmaceutske tehnologije. U EP 1198226 takođe je opisana unutrašnja matrica koja, bar delimično, obavija aktivnu supstancu. Ovaj oralni farmaceutski oblik davanja dodatno sadrži jednu spoljnu hidrofilnu matricu i fakultativno druge noseće supstance.
[0010] Jedna druga visokodozna formulacija sadrži jezgro matrice sa definisanim viskozitetom, pri čemu ta hidrofilna matrica mora da bude zastupljena u količini od 1 do 20% u odnosu na ukupnu težinu tablete (EP 2621477).
[0011] U WO 2011/045775 predstavljene su tablete sa srazmerno visokim sadržajem mesalamina (1200 mg po tableti). Prilikom proizvodnje se granulirani mesalamin meša sa supstancama koje stvaraju matrice, kao što je karbopol, i zatim se presuje. Te tablete se oblažu jednim jedinim slojem enteričnog sredstva za oblaganje.
[0012] WO 00/44353 opisuje farmaceutske formulacije za sporo oslobađanje najrazličitijih aktivnih supstanci u gastrointestinalnom traktu. Pri tome se više čestica koje sadrže aktivnu supstancu oblažu materijalom nerastvorljivim u gastrointesinalnom traktu, pri čemu se pojedinačne čestice posle oblaganja sredstvima za oblaganje kao što su Eudragit® RS ili Eudragit® NE presuju zajedno sa istima. Pri tome je jezgro koje sadrži aktivnu supstancu homogena smeša koja obuhvata aktivnu supstancu i jedan polimer koji je nerastvorljiv u gastrointestinalnom traktu.
[0013] WO 2015/062640 predstavlja izolacioni sloj za ubrzano oslobađanje aktivne supstance u crevu za farmaceutske formulacije sa odloženim oslobađanjem. Opisane tablete sadrže jezgro sa farmaceutski aktivnom supstancom, jedan izolacioni sloj koji izaziva ubrzano oslobađanje aktivne supstance u crevu i koji pokriva jezgro kao i jednu spoljnu oblogu koja se, pak, sastoji od jednog unutrašnjeg i jednog spoljnjeg sloja. Taj spoljni i unutrašnji sloj spoljne obloge sadrže polimerne materijale koji se rastvaraju pri pH-vrednostima preko 6.
[0014] WO 2009/047802 opisuje farmaceutske formulacije za najrazličitije aktivne supstance, između ostalog 5-aminosalicilnu kiselinu ili njene metabolite. One se daju u bioadhezivnoj formulaciji. Odloženo oslobađanje se izaziva tako što se aktivna supstanca pomeša sa polimerom koji je nerastvorljiv u gastrointestinalnom traktu, pa se zatim presuje. Ova tableta u matrici se zatim oblaže enteričnim slojem.
[0015] US 2015/196518 A1 predstavlja lek u kapsulama koje sadrže 800 mg mesalamina. Prvo se priprema početna mešavina koja se granulira, suši i presuje u kapsule.
[0016] Ove kapsule se prevlače enteričnom oblogom i pretvaraju u želatinske kapsule koje su srazmerno velike i sadrže manje aktivne supstance.
[0017] Problem, koji rešava predmetna prijava, je da se obezbedi stabilna visokodozna tableta mesalazina koja zbog omptimisane recepture omogućava davanje doze od 1000 mg aktivne supstance po jedinici. Tableta, zbog odabranog oblika i veličine, može da se proguta bez problema, tako da sa pojednostavljenom šemom doziranja može da se postigne ista efikasnost terapije kao, na primer, pri uzimanju dvostruke količine gastrorezistentnih tableta Salofalk® 500 mg. Time se osetno pojednostavljuje medimekantozna terarapija i obezbeđuje redovno uzimanje lekova. Zbog toga sve osobine predmetnog pronalaska povećavaju prihvatanje farmaceutskog oblika doziranja od strane pacijenata i dovode do većeg prihvatanja terapije.
[0018] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska je to što pacijenti dobro prihvataju visokodoznu tabletu mesalazina. Pri tome je bitno da, ustvari, relativno velika tableta može da se proguta dobro i bez problema. Sa druge strane, visokodozna tableta prema pronalasku treba da ima profil oslobađanja aktivne supstance koji odgovara profilu oslobađanja dve manje tablete. To, dakle, znači da, na primer, visokodozna tableta mesalazina sa 1000 mg aktivne supstance treba da poseduje potencijal oslobađanja koji odgovara potencijalu aktivne supstance dve tablete sa po 500 mg aktivne supstance.
[0019] Nadalje - da bi se smanjilo opterećenje pacijenta – udeo pomoćnih supstanci i materijala za oblaganje treba da bude što manji. Pomoćne supstance i materijale za oblaganje - bar neki pacijenti – loše podnose, pa bi zbog toga njihov udeo trebalo da bude što manji.
[0020] Zbog toga se predmetni pronalazak odnosi na oralnu gastrorezistentnu visokodoznu tabletu koja kao aktivni sastojak sadrži 700 mg do 1200 mg mesalazina ili njegovu farmaceutski podnošljivu so i najmanje jednu pomoćnu supstancu, pri čemu je masa visokodozne tablete maksimalno 35 %, a posebno poželjno maksimalno 25 % veća od mase aktivnog sastojka i pri čemu ta najmanje jedna aktivna supstanca u svom jezgru ne sadrži sastojke koji formiraju matrice. Formulacija prema pronalasku nije tableta u matrici kod koje se oslobađanjem aktivne supstance upravlja preko matrice koja se nalazi u jezgru tablete.
[0021] Pod gastrorezistentnom se ovde podrazumeva da visokodozna tableta ispunjava zahteve u pogledu gastrorezistentnih tableta u skladu sa normama iz monografija o farmaceutskim oblicima doziranja Evropske farmakopeje.
[0022] Pod visokodoznom tabletom se ovde podrazumeva tableta sa visokom dozom aktivnog sastojka. U predmetnom pronalasku se pod visokom dozom podrazumeva količina od oko 1000 mg aktivnog sastojka. Pod oko 1000 mg se podrazumeva raspon od 980 mg do 1020 mg aktivnog sastojka, to jest mesalazina.
[0023] Visokodozna tableta prema pronalasku sadrži oko 1000 mg mesalazina. Zbog toga dnevna količina od 3 g mesalazina može da se postigne ili jednokratnim davanjem tri visokodozne tablete ili primenom po jedne visokodozne tablete tri puta dnevno (ujutru, u podne, uveče).
[0024] Najmanje jedna pomoćna supstanca se bira od uobičajenih farmaceutski podnošljivih pomoćnih supstanci za granuliranje i proizvodnju tableta. Ta najmanje jedna pomoćna supstanca zajedno sa aktivnom supstancom čini jezgro tablete. Ta najmanje jedna pomoćna supstanca se sastoji isključivo od polivinilpirolidona, a posebno poželjno od povidona K25. Tako se, na primer, aktivni sastojak mesalazin pomoću vezivnog sredstva koje se sastoji od vode i povidona K25 vlažnom granulacijom pretvara u granulat aktivne supstance. Pri tome je poželjno da sadržaj povidona K25 u visokodoznoj tableti iznosi 50 mg do 80 mg, posebno poželjno od 66,5 mg do 73,5 mg na 1000 mg mesalazina.
[0025] U jednom drugom obliku izvođenja visokodozna tableta prema pronalasku pored pomoćne supstance koja je, poželjno, povidon K25, može da sadrži i druge pomoćne supstance odabrane od suvih vezivnih sredstava, pomoćnih sredstava za raspadanje, sredstava za regulisanje protoka i lubrikanasa. Poželjno je da se takve druge pomoćne supstance dodaju u količini od maksimalno 180 mg na 1000 mg mesalazina.
[0026] Suva vezivna sredstva se, na primer, biraju iz grupe koja obuhvata kalcijum-fosfate, laktozu, skrob, celulozu, heksite, sintetičke polimere. Posebno poželjna je pri tome mikrokristalna celuloza. Pri tome je poželjan sadržaj mikrokristalne celuloze u visokodoznoj tableti u količini od 95,0 mg do 105,0 mg na 1000 mg mesalazina.
[0027] Pomoćna sredstva za raspadanje se,na primer, biraju iz grupe koja obuhvata skrobove, celulozu, derivate celuloze,sintetičke polimere. Posebno poželjan je pri tome kroskarmeloza-natrijum . Pri tome je poželjno da sadržaj kroskarmeloza-natrijuma u visokodoznoj tableti iznosi od 57,0 mg do 63,0 mg na 1000 mg mesalazina.
[0028] Sredstva za regulisanje protoka se, na primer, biraju iz grupe koja obuhvata skrobove, metalne sapune, bezvodni visokodisperzni silicijum dioksid. Pri tome je posebno poželjan bezvodni visokodisperzni silicijum dioksid. Pri tome je poželjan sadržaj bezvodnog visokodispeznog silicijum dioksida u visokodoznoj tableti u količini od 4,75 mg do 5,25 mg na 1000 mg mesalazina.
[0029] Lubrikansi se, na primer, biraju iz grupe koja obuhvata metalne sapune, masne alkohole, talk, višemolekulske polietilen glikole. Posebno je poželjan pri tome kalcijum stearat. Pri tome je poželjno da sadržaj kalcijum stearata u visokodoznoj tableti iznosi od 12,4 mg do 13,7 mg na 1000 mg mesalazina.
[0030] Nadalje, najmanje jedna pomoćna supstanca ne sadrži sastojke koji formiraju matrice. Ovde se sastojcima koji formiraju matrice smatraju svi sastojci koji postavljaju aktivni sastojak u jedan okvir i tako utiču na oslobađanje aktivnog sastojka. Primeri za sastojke koji formiraju matricu su, iako ne jedini, derivati celuloze, kao na primer etil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, voskovi, polivinil acetat, polimeri i kopolimeri akrilata i metakrilata, kao na primer Eudragit® tipa RL, RS ili NE. Pod sastojcima koji vezuju matricu se u smislu predmetne prijave podrazumevaju pre svega dodatne supstance koje se nalaze u jezgru tablete i koje izazivaju odlaganje oslobađanja aktivne supstance.
[0031] Visokodozna film tableta prema predmetnom pronalasku naznačena je time, što je masa visokodozne film tablete maksimalno 35 % veća od mase aktivnog sastojka. To znači da jedna tableta sa masom aktivnog sastojka od 1000 mg ima ukupnu masu od najviše 1350 mg.
[0032] U jednom obliku izvođenja masa jezgra visokodozne tablete je maksimalno 35 % veća, posebno poželjno maksimalno 30 % , a izuzetno poželjno maksimalno 25 % veća od mase aktivnog sastojka.
[0033] U jednom drugom obliku izvođenja je udeo najmanje jedne pomoćne supstance maksimalno 35 težinskih %, a posebno poželjno maksimalno 20 težinskih % u odnosu na ukupnu težinu visokodozne tablete.
[0034] Razvoj visokodozne tablete od 1000 mg na bazi recepture za gastrorezistentne tablete Salofalk® 500 mg jednostavnim udvostručavanjem sastojaka je pri tome samo teoretska opcija, jer bi takvo postupanje dovelo do oblika mase od oko 1,7 g koje ne bi bilo moguće progutati. U tom slučaju je masa tablete 70% veća od čistog udela aktivne supstance.
[0035] Nasuprot tome, za visokodoznu tabletu prema pronalasku, koja poseduje biofarmaceutske i terapijske osobine ekvivalentne gastrorezistentnim tabletama Salofalk® 500 mg, dovoljan je međutim udeo pomoćne supstance od samo oko 25%, tako da je masa tablete maksimalno 35% veća od čistog udela aktivne supstance. Kao što je navedeno u primeru 1, visokodozna tableta od 1000 mg prema pronalasku ima još samo masu od oko 1,3 g. Zbog toga su ovi oblici, uz očuvanje funkcionanosti,vidno manji i mnogo pogodniji za oralnu primenu od receptura za tablete proizvedene jednostavnim udvostručavanjem. U vezi sa tim je i veće prihvatanje od strane pacijenata.
[0036] Visokodozna tableta prema pronalasku se sastoji od jezgra tablete optimiziranih dimenzija u pogledu oblika i veličine, a u jednom obliku izvođenja i od najmanje jedne film obloge. Jezgro tablete se proizvodi presovanjem jedne mešavine prahova. Ona sadrži granulat aktivne supstance pomešan sa najmanje jednom pomoćnom supstancom. Pri tome je celokupna količina aktivne supstance po tableti prerađena u granulat.
[0037] Za razliku od najmanje jedne pomoćne supstance najmanje jedna film obloga može da sadrži sastojke koji formiraju matricu. Najmanje jedna film obloga može da se nanese u više slojeva. Posebno poželjno je nanošenje 2, 3 ili više slojeva. Ti slojevi mogu da se sastoje kako od istih, tako i od različitih supstanci koje stvaraju film. Prema pronalasku je poželjno da se koriste film obloge koje ne stvaraju matrice, već se razlažu in vivo. Najmanje jedna film-obloga je izabrana sa spiska supstanci koje stvaraju film, a koja obuhvata hipromelozu, celulozni acetat-ftalat, hidroksipropilmetil celulozni ftalat hidroksipropilmetil celulozni acetat-sukinat, polivinil acetat-ftalat, šelak, anjonske kopolimere metakrilne kiseline i njenih estera tipa Eudragit-a®, kao na primer Eudragit® L, Eudragit® S, ili njihove mešavine.
[0038] U jednom poželjnom obliku izvođenja se film obloga sastoji od osnovnog sloja kao i od dva sloja koja treba da obezbede odloženo oslobađanje aktivne supstance. Sloj podloge se, na primer, sastoji od hipromeloze, a slojevi koji treba da obezbede odloženo oslobađanje aktivne supstance od Eudragit-a® L i Eudragit-a® S. Osnovni sloj je, što se tiče oslobađanja aktivne supstance in vivo, neutralan. Osnovni sloj ni sam niti u kombinaciji sa spoljnim slojem omota ne ubrzava oslobađanje aktivne materije.
[0039] U jednom posebno poželjnom obliku izvođenja visokodozna tableta prema pronalasku ima srazmerno tanak „sloj podloge“ koji se sastoji od hipromeloze (hidroksipropilmetil celuloze). Prednost tog sloja podloge je u tome što enterična obloga, koja se nanosi na nju, može da se nanese bolje i ravnomenije i što zbog toga mogu da se nanesu i tanji slojevi enterične obloge koja se sastoji od jednog ili dva sloja. To, konačno, dovodi do toga da se u odnosu na sadržaj aktivne supstance nanosi manje materijala za oblaganje, a da pri tome ipak može da se postigne željeni profil oslobađanja.
[0040] U jednom drugom poželjnom obliku izvođenja se film obloga sastoji od dva sloja koji treba da obezbede odloženo oslobađanje aktivne supstance. Ta dva sloja se, na primer, sastoje od Eudragit-a® L ili Eudragit-a® S ili od mešavina Eudragit-a® S i L.
[0041] U jednom poželjnom obliku izvođenja se granulat aktivne supstance proizvodi vlažnom granulacijom mesalazina sa rastvorom vezivnog sredstva koji se sastoji od vode kao sredstva za rastvaranje i jednog polimera rastvorljivog u vodi, poželjno povidona K25, kao vezivnog sredstva. Dodata količina povidona K25, pri tome, odgovara 66,5 mg do 73,5 mg po tableti. Posle vlažnog prosejavanja i sušenja granulata aktivne supstance dodaju se pomoćne supstance radi poboljšanja osobine raspadanja, poželjno kroskarmeloza natrijum u količini od 57,0 mg do 63,0 mg po tableti, suva vezivna sredstva, poželjno mikrokristalna celuloza u količini od 95,0 mg do 105,0 mg po tableti, sredstva za regulisanje protoka, poželjno bezvodni visoko disperzni silicijumdioksid u količini od 4,75 mg do 5,25 mg po tableti, i lubrikansi, poželjno kalcijum stearat u količini od 12,4 mg do 13,7 mg po tableti.
[0042] Konačna smeša koja se sastoji od granulata aktivne supstance i ostalih pomoćnih supstanci može izvanredno da se oblikuje. Presovanjem izmešanih granulata dobijaju se jezgra tablete koja sa masom od 1248 mg po jedinici sadrže udeo aktivne supstance od 80%. Iznenađujuće je što ta jezgra tableta i pored velikog sadržaja aktivne supstance pokazuju odlične mehaničke osobine kao i brzo i potpuno raspadanje kao važan preduslov za oslobađanje farmaceutski aktivne supstance nakon razlaganja film obloge. Čvrstoća komprimata može da se utvrdi određivanjem otpornosti na lomljenje i izbacivanje. Poželjno je da se obe osobine određuju po metodama 2.9.7 i 2.9.8 Evropske farmakopeje. Otpornost na lomljenje visokodozne tablete mesalazina iznosi preko 160 N, otpornost na izbacivanje odn. istrošenost zbog izbacivanja manje od 1%. Vreme raspada jezgara tableta u 0,3 molarnom fosfatnom puferu pH 6,8, poželjno određeno po metodi 2.9.1 Evropske farmakopeje, iznosi manje od 15 minuta.
[0043] Iznenađujuče je što je jezgru tablete iz prijave prema pronalsku potrebno manje pomoćnih supstanci nego poznatim recepturama jezgra tablete, na pr. onima za gastrorezistentne tablete Salofalk® 500 mg, a da ono pri tome ne menja osobine farmaceutskog oblika. Pri tome granulat aktivne supstance visokodoznih tableta od 1000 mg, koji se sastoji samo od mesalazina i povidona K25, pokazuje identične biofarmaceutske i terapeutske osobine kao znatno kompleksnije sastavljen granulat gastrorezistentnih tableta Salofalk® 500 mg koji za izazivanje rastvaranja aktivne materije dodatno sadrži pomoćne supstance natrijum karbonat i glicin. Ova dva sastojka u poželjnom obliku izvođenja prema pronalsku mogu da se izostave bez zamene. Kod predmetne prijave je ,naime, iznenađujuće shvaćeno da natrijum karbonat i glicin ne moraju da se koriste za potpuno pH-dirigovano oslobađanje i raspoloživost. Odustajanje od natrijum karbonata omogućuje takođe da se granulat aktivne supstance visokodozne tablete od 1000 mg prema pronalasku proizvede čisto, vodeno, a ne uz primenu organskog sredstva za rastvaranje kao što je etanol. Efikasnost predmetne visokodozne tablete pri primeni potvrđena je jednom komparativnom kliničkom studijom.
[0044] Pored poboljšane recepture za granulat i oblik proizvoda kao druga odlučujuća i iznenađujuća karakteristika pronalaska može da se navede optimizirani kvalitativni i kvantitativni sastav film obloge visokodozne tablete od 1000 mg mesalazina . Time se proces oblaganja filmom vidno pojednostavljuje i ubrzava bez negativnog uticaja na ponašanje aktivne supstance u pogledu oslobađanja. Time se obezbeđuje da se sa pojednostavljenom šemom doziranja i uz bolje prihvatanje od strane pacijenata postigne isto farmaceutsko dejstvo kao pri uzimanju dvostruke količine gastrorezistentnih tableta Salofalk® 500 mg.
[0045] Poznato je da je za uspešnu terapiju akutne etape ulceroznog kolitisa kao i za profilaksu recidiva gastrorezistentnim tabletama Salofalk® 500 mg potreban definisani profil oslobađanja mesalazina iz farmaceutskog oblika leka. Lokalna raspoloživost aktivne supstance počinje posle prolaska kroz želudac sa dodatnim vremenskim kašnjenjem od oko 15 minuta u tankom crevu. Film obloga, dakle, sa jedne strane treba da obezbedi gastrorezistentnost farmaceutskog oblika leka, a sa druge strane sme da se rastvori u potpunosti u tankom crevu tek najmanje 15 minuta posle prolaska kroz želudac da bi se ovezbedio početak oslobađanja aktivne materije na željenom ciljnom mestu. Kod gastrorezistentnih tableta Salofalk® 500 mg se to ponašanje u pogledu oslobađanja postiže uzastopnim nanošenjem tri sloja sa ukupno 90,5 mg kopolimera metakrilne kiseline i metilmetakrilata (1:1) po tableti na površini od oko 3,7 cm2 (što odgovara 25 mg/cm2 i nanetom sloju od 13%). Tu se radi o anjonskom polimeru koji se sastoji od metakrilne kiseline i metilmetakrilata pod trgovačkim imenom Eudragit® L. Odnos slobodnih karboksi grupa prema grupama estara je 1:1 i on određuje rastvorljivost polimera počev od pH-vrednosti od 6,0. Time se, u vezi sa nanetom količinom filma, obezbeđuju gastrorezistentnost kao i početak oslobađanja aktivne supstance na ciljnom mestu. Jezgra tablete se pre nanošenja kopolimera metakrilne kiseline i metilmetakrilata (1:1) izoluju još jednim nefunkcionalnim slojem hipromeloze.
[0046] Prema pronalasku poželjno korišćeni „sloj podloge“, koji se poželjno sastoji od jednog ne enteričnog materijala za oblaganje kao što je hidroksipropilmetil celuloza, rastvara se u crevu nezavisno od pH-vrednosti nakon što se rastvori enterični spoljni sloj. Taj sloj podloge, međutim, ne ubrzava niti modifikuje na bilo koji način oslobađanje aktivne materije.
[0047] Visokodozna tableta od 1000 mg prema pronalasku obezbeđuje neophodno ponašanje mesalazina u pogledu oslobađanja u tankom crevu, jer tablete moraju da se oblože sa osetno manje polimernog materijala. Za razliku od gastrorezistentnih tableta Salofalk® 500 mg, obloga sadrži samo 72,0 mg materijala koji formira film po površini od oko 5,3 cm 2 (što odgovara 14 mg/cm 2 i prevlaci od 6%). To osetno smanjenje količine filma je u vezi sa optimiziranim kvalitativnim sastavom materijala za oblaganje radi odloženog oslobađanja aktivne supstance koji sada umesto u tri mora da se nanese još samo u dva sloja. Pri tome se kao materijali koji formiraju film koriste dva kopolimerizata tipa Eudragit®. Pored Eudragit-a® L koristi se i mešavina Eudragit-a L® i Eudragit-a® S. Eudragit® S je trgovčko ime za jedan anjonski polimer metakrilne kiseline i metilmetakrilata, pri čemu odnos slobodnih karboksi grupa i grupa estera iznosi 1:2. Taj kopolimer se rastvara počev od pH-vrednosti od 7,0.
[0048] Kao što je navedeno u primeru 1, jezgra tableta izolovana hipromelozom se u poželjnom obliku izvođenja prvo oblažu slojem kopolimera metakrilne kiseline i metilmetakrilata (1:1). Pri tome se na površinu svakog jezgra tablete nanosi 47,2 mg polimera (što odgovara 9 mg/cm2 i prevlaci od 4%). Zatim se kao drugi sloj nanosi mešavina koja se sastoji od 60 težinskih % kopolimera metakrilne kiseline i metilmetakrilata (1:1) i 40 težinskih % kopolimera metakrilne kiseline i metilmetakrilata (1:2). Film nastao od ove mešavine oblaže površinu svake tablete dodatnim polimernim materijalom (što odgovara 5 mg/cm2 i prevlaci od samo 2%) koji se sastoji od Eudragit-a L® i Eudragit-a® S.
[0049] Usled optimiziranog kvalitativnog i kvantitativnog sastava film obloge visokodozne tablete od 1000 mg mesalazina gastrorezistentnost kao i željeno ponašanje u pogledu oslobađanja u gornjem delu tankog creva se postižu uz osetno manje nanošenje polimernog materijala. Time je stvoren bitno jednostavniji koncept oblaganja jezgra tableta filmom. Uporedna ispitivanja oslobađanja aktivne supstance in-vitro pokazuju identične profile rastvaranja visokodozne tablete prema pronalasku i gastrorezistentnih tableta Salofalk 500 mg u veštačkom crevnom soku, sa željenim vremenom odlaganja od najmanje 15 minuta in vitro. Obezbeđena je i gastrorezistentnost. U primeru 3 su dati rezultati uporednih eksperimenata o oslobađanju aktivne supstance.
[0050] Izvođenje uporednih testova oslobađanja aktivne supstance, kao što je prikazano u primeru 3, važno je pomoćno sredstvo za izbor formulacije, jer na osnovu rezultata mogu da se predvide biofarmaceutske i terapeutske osobine. Kada se u ovim testovima dve formulacije koje se upoređuju ponašaju slično, mogu da se donose zaključci o stvarnoj in-vivo situaciji u pacijntu.
[0051] Standardno korišćene in-vitro aparature za oslobađanje, kao aparatura sa rotirajućom korpom i aparatura sa lopaticom, pogodne su samo uslovno, jer ne mogu na odgovarajući način da simuliraju relevantne uslove gastrointestinalnog prolaza. Tu spadaju različita vremena prolaza i zadržavanja, sastav i zapremina gastrointestinalne tečnosti kao i hidrodimamički uslovi. Što tačnije se gastrointestinalni segmenti simuliraju in vitro, utoliko bolje može da se predvidi stvarno ponašanje farmaceutskog oblika leka in vivo.
[0052] Daleko bolji postupak za predviđanje ponašanja proizvoda pod uslovima posle uzimanja od strane pacijenta je što vernija simulacija gastrointestinalnog prolaza. Za to je posebno pogodna aparatura sa uranjajućim cilindrom (aparatura 3 u skladu sa poglavljem 2.9.3 Evropske farmakopeje). Taj sistem dozvoljava karakterizaciju i poređenje farmaceutskih oblika u skladu sa biorelevantnim uslovima ispitivanja. Tu spadaju višekratne promene medijuma, korišćenje manjeg obima ispitivanja kao i simulacija prenosnog kretanja. Primer 6 prikazuje rezultate testova oslobađanja aktivne supstance visokodozne tablete od 1000 mg u poređenju sa gastrorezistentnim tabletama Salofalk 500 mg za koje je korišćena aparatura sa uranjajućim cilindrom.
[0053] U jednom posebno poželjnom obliku izvođenja visokodozna tableta prema pronalasku sa 1000 mg mesalazina, kao što je prikazano u primeru 6, u testu bioraspadanja ima profil oslobađanja aktivne supstance koji u suštini odgovara profilu oslobađanja u dve tablete od 500 mg.To znači da se do 120 min rastvori manje od 10 % aktivne supstance i da se posle 180 min rastvori 70 % ili, poželjno, najmanje 80% više aktivne supstance.
[0054] U jednom drugom poželjnom obliku izvođenja su visokodozne tablete oblongne sa paralelnim uzdužnim stranama i zaobljenim uskim stranama. Površine su bikonveksno zaobljene i nemaju ureze ili žljebove od loma. Pri tome se visina tablete h kreće u opsegu od 6 do 8 mm, poželjno u opsegu od 6,8 mm do 7,4 mm, posebno poželjno iznosi 7,1 mm. Dužina tablete l se pri tome kreće u opsegu od 19 do 22 mm, poželjno u opsegu od 20 mm do 21 mm, posebno poželjno u opsegu od 20,1 mm do 20,6 mm i iznosi na primer 20,3 mm. Širina tablete b se pri tome kreće u opsegu od 8 do 10 mm, poželjno u opsegu od 9 mm do 9,8 mm, posebno poželjno u opsegu od 9,2 mm do 9,7 mm i iznosi, na primer, 9,4 mm.
[0055] Radijusi zaobljenosti (dvostruka zaobljenost) konveksne gornje i donje strane oblongne tablete iznose 4,25 mm i 60,00 mm u uzdužnom pravcu kao i 4,25 mm i 8,00 mm u poprečnom pravcu i omogućuju optimalno oblaganje tablete filmom kao i poboljšano gutanje film tablete.
[0056] Primer 2 opisuje dimenzije visokodoznih tableta sa 1000 mg mesalazina prema pronalasku. Površina tablete iznosi oko 5 cm2. Izabrani format tablete daje stabilne oblike sa optimalnim mehaničkim i geometrijskim osobinama za nanošenje ravnomernih i tankih film obloga u bubnju za prevlačenje. Istovremeno se zbog oblika kao i dimenzija u značajnoj meri povećava gutljivost, a time i prihvatanje tableta od strane pacijenata.
[0057] Zbog opisanih karakteristika pronalaska obezbeđuje se stabilna visokodozna tableta sa 1000 mg mesalazina . Poželjno je da se tablete primarno pakuju u blister ambalaže koje se sastoje od PVC-a ili od PVC plastičnih šablon folija obloženih PVDC-om i aluminijumskih pokrivnih folija. Izabrani kvalitativni i kvantitativni sastav kao i izabrani postupak proizvodnje i izbor primarnog sredstva za pakovanje obezbeđuju da tablete pri skladištenju u uslovina klimatske zone II tokom perioda od najmanje 36 meseci ne pokazuju nikakve promene. Tablete su stabilne i u uslovima testa opterećenja. Rezultati eksperimenata održivosti navedeni su u primeru 4.
[0058] Predmetni pronalazak se, nadalje, odnosi na primenu visokodoznih tableta koje sadrže mesalazin, kao što je gore opisano, u lečenju hroničnih inflamatornih bolesti creva. U jednom obliku izvođenja se visokodozna tableta sa 1000 mg mesalazina prema pronalsku primenjuje kao gastrorezistentne tablete Salofalk® od 500 mg za lečenje akutne etape ulceroznog kolitisa kao i za profilaksu recidiva.
[0059] U okviru jedne kliničke studije, čiji cilj je bio da pokaže uporedivost visokodozne tablete prema pronalasku sa 500 mg tabletama opisanim u stanju tehnike, obe formulacije su testirane tokom perioda od 8 nedelja. Ukupno 306 pacijenata sa aktivnim ulceroznim kolitisom je u okviru jedne duplo slepo „doubledummy“, izvedene kliničke studije u više evropskih zemalja lečeno ili sa tabletom mesalazina od 1000 mg prema pronalasku (uzimanje 3x dnevno) ili tabletom mesalazina od 2x500 mg (takođe uzimanje 3x dnevno). Efikasno lečenim smatrani su pacijenti koji su posle 8 nedelja terapije (vizite kod 4 pacijenta) postigli kliničku remisiju. Klinička remisija je veoma strogo definisana kao indeks aktivnosti bolesti ≤4 (CAI, Colitis Activity Index) sa dnevnom frekvencijom stolice u tom indeksu 0 (definisano kao < 18 stolica nedeljno) i ’Unterscore’ za rektalno krvarenje takođe 0 (definisano kao 0-1 krvave stolice u tom ’Unterscore’). Primer 5 prikazuje rezultate te studije u različitim statističkim populacijama. Klinička studija je zbog uporedivog dejstva obustavljena već posle međuanalize. U lečenoj grupi koja je uzimala visokodoznu tabletu prema pronalasku (M1000) 46,6% pacijenata je dostiglo primarni dokaz efikasnosti, za razliku od 38,6% pacijenata iz grupe lečene sa 2x500 mg tabletama mesalazina (M2x500) dnevno (Primer 5).
[0060] Terapijsku efikasnost, sigurnost i podnošljivost mesalazina podjednako obezbeđuju obe formulacije. U pogledu tih kriterijuma ne postoji razlika između gastrorezistentnih tableta Salofalk® 500 mg i visokodozne tablete prema pronalasku sa 1000 mg mesalazina.
[0061] Doduše, pacijenti nedvosmisleno daju prednost medikamentoznoj terapiji visokodoznom tabletom sa 1000 mg mesalazina. Velika većina pacijenata (47,7%) se jasno izjašnjava za uzimanje samo jedne tablete. Samo 10,5% pacijenata, koji su učestvovali u studiji, dali su prednost uzimanju dve manje tablete mesalazina. Rezultat je značajan zbog toga što su svi pacijenti u okviru te duplo slepe kliničke studije tokom trajanja studije uzimali oba farmaceutska oblika doziranja, ili kao placebo ili kao verum. Razlog za ovo iznenađujuće jasno mišljenje su izabrani oblik i veličina visokodozne tablete, a time i bitno pojednostavljena i za pacijente pogodnija šema doziranja i davanja čime se olakšava redovno uzimanje i povećava prihvatanje od strane pacijenta. Prema tome, sa visokodoznom tabletom sa 1000 mg mesalazina može da se poveća prihvatanje terapije (Compliance), tako da u poređenju sa testiranim, utemeljenim farmaceutskim oblicima doziranja može čak da se postigne procentualno veći terapijski uspeh mesalazina. Zbog toga sa visokodoznom tabletom prema pronalasku osetno mogu da se smanje faktori koji zavise od terapije i pacijenta kao uzroci nedostatka poštovanja terapije.
[0062] Poželjni oblici izvođenja predmetnog pronalaska objašnjavaju se sledećim primerima.
Primer 1: Kvalitativni i kvantitativni sastav poželjnih oblika izvođenja gastrorezistentne visokodozne tablete sa 1000 mg mesalazina
[0063]
[0064] Sastav poželjne visokodozne tablete od 1000 mg dat je u tabeli 1.
[0065] Gornji sastojci jezgra tablete: mesalazin, povidon K25, mikrokristalna celuloza, bezvodni visokodisperzni silicijum oksid, kroskarmeloza natrijum i kalcijum stearat iznose ukupno 1248 mg. To je 80,1 težinskih % tablete spremne za upotrebu. To znači da udeo nanetih slojeva iznosi manje od 20,0 težinskih % gotove tablete.
Primer 2: Oblik tablete, veličina tablete, geometrija tablete kao i dimenzije gastrorezistentne visokodozne tablete sa 1000 mg mesalazina
Geometrija tablete
[0066]
• Oblik, izgled Oblongna (duguljasta), štapičastog oblika
• Strane Paralelne do blago zaobljene uzdužne strane i zaobljene uske strane • Površine Bikonveksno zaobljene površine bez ureza ili žljebova od loma
Veličina i dimenzije tablete (bez film obloge)
[0067]
• Visna tablete 7,1 mm (6,8 mm do 7,4 mm)
Zaobljenost tablete (radijusi zaobljenosti kalote)
[0068]
• Radijusi zaobljenosti , zakrivljenosti, uzdužno
- Radius 1: 4,25 mm
- Radius 2: 60,00 mm
• Radijusi zaobljenosti, zakrivljenosti, poprečno
- Radius 1: 4,25 mm
od- Radius 2: 8,00 mm
Primer 3: Dokaz za ekvivalentne profile oslobađanja gastrorezistentne visokodozne tablete sa 1000 mg mesalazina i gastrorezistentnih tableta Salofalk® od 500 mg
[0069] Visokodozna tableta (1000 mg) prema pronalasku ima profil rastvaranja mesalazina isti kao dve gastrorezistentne tablete Salofalk® 500 mg. Pri tome su uporedna ispitivanja oslobađanja aktivne supstance in vitro vršene sa dve različite količine (šarže) gastrorezistente visokodozne tablete sa 1000 mg mesalazina u poželjnom obliku izvođenja i obuhvatala su i ispitivanje u trajanju od dva sata u veštačkom želudačnom soku pH-vrednosti 1 (0,1 M HCl) kao i u nastavku ispitivanje u trajanju od 60 minuta u veštačkom želudačnom soku pH-vrednosti 6,8 (0,3 M fosfatnog pufera). Posle ekspozicije u veštačkom želudačnom soku film tablete referentne farmaceutske formulacije, t.j. gastrorezistentne tablete Salofalk® od 500 mg i film tableta prema pronalasku, tj. gastrorezistentna visokodozna tableta sa 1000 mg mesalazina , pokazale su identične profile rastvaranja mesalazina u veštačkom želudačnom soku. Posle zahtevanog vremena odlaganja od najmanje 15 minuta profili oslobađanja su imali približno identičan tok i posle 60 minuta je postignuto potpuno rastvaranje mesalazina. Količine mesalazina oslobođene u veštačkom želudačnom soku posle pojedinačnih vremena ispitivanja razlikuju se između referentne farmaceutske formulacije i visokodozne tablete prema pronalasku za manje od 10%. Prema smernici Evropske agencije za lekove (EMA) za ispitivanje bioekvivalencije (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr.) na osnovu rezultata uporednih testova oslobađanja aktivne supstance dobija se faktor sličnosti (f2) veći od 50. Zbog toga se profili smatraju identičnim. U sledećim izlaganjima sažeto su date pojedinosti ispitivanja.
a) Ispitani uzorak
[0070]
• gastrorezistentna visokodozna tableta sa 1000 mg mesalazina, šarže G0605B001, G0605B002
• gastrorezistentne tablete Salofalk® od 500 mg, šarža 1204966001
b) Parametri ispitivanja oslobađanja aktivne supstance
[0071]
● Aparatura za oslobađanje: Aparatura sa lopaticom (aparatura 2 u skladu sa poglavljem 2.9.3 Evropske farmakopeje)
1
● Medijum za ispitivanje
– Veštački želudačni sok: 0,1 M HCl, zapremina 500 ml, 120 minuta
-Veštački želudačni sok: 0,3 M fosfatni pufer pH 6,8, zapremina 1000 ml, 60 minuta ● Temperatura 37,0°C 60,5°C
● Brzina mešanja: 100 UpM
● Broj uzoraka po vremenu ispitivanja
i šarži: N = 12
● Vreme ispitivanja: 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 45, 60 minuta
c) Metoda određivanja sadržaja za mesalazin
[0072] Sadržaj količine Mesalazina oslobođene u ispitnom medijumu određen je spektrofotometrijski pri talasnoj dužini od 370 nm.
d) Rezultati
[0073] Slika 1 prikazuje profile oslobađanja tri ispitane šarže.
[0074] Izračunavanje faktora sličnosti (f2) u poslednjem vremenu ispitivanja dalo je sledeće rezultate: • Gastrorezistentna visokodozna tableta sa 1000 mg mesalazina, šarža G0605B001, i gastrorezistentna tableta Salofalk od 500 mg, šarža 1204966001: f2 = 66
• Gastrorezistentna visokodozna tableta sa 1000 mg mesalazina, šarža G0605B002, i gastrorezistentna tableta Salofalk od 500 mg, šarža 1204966001: f2 = 53
Primer 4: Rezultati ispitivanja postojanosti gastrorezistentne visokozne tablete sa 1000 mg mesalazina [0075] Dve šarže gastrorezistentne visokodozne tablete sa 1000 mg mesalazina proizvedene su u poželjnom obliku izvođenja, upakovane u blister-pakovanje koje se sastoji od PVDC/PVC aluminiumskih folija i uskladištene na 25°C/60 % relativne vlažnosti kao i na 40°C/75% relativne vlažnosti radi isptivanja postojanosti. Posle proizvodnje i u redovnim intervalima tokom skladištenja određivani su i sadržaj i čistoća film tableta kao i oslobađanje aktivne materije. Pri tome su sadržaj i čistoća određivani potvrđenom metodom HPLC/UV, dok je određivanje oslobađanja aktivne supstance iz film tableta vršeno spektrofotometrijski pri talasnoj dužini od 370 nm. Visokodozna tableta prema pronalsku ni u dugoročnim uslovima (36 meseci pri 25°C/60% relativne vlažnosti) niti u ubrzanim uslovima (6 meseci pri 40°C/75% relativne vlažnosti) ne pokazuje promenu ispitanih osobina. Dve sledeće tabele 2 i 3 sumiraju rezultate ispitivanja postojanosti te dve šarže.
2 la b e a T
3 la b e a T
Primer 5: Klinički podaci
[0076] Rezultati kliničke studije sažeti su u tabeli 4.
[0077] U ovoj tabeli 4 PP opisuje Per Protocol-analizu, a FAS analizu u "Full Analysis Set", pri čemu su pacijenti iz PP populacije sproveli analizu prema protokolu, dok je u FAS-populaciji ocenjeno svih 306 pacijenata koji su uključeni u studiju.
Primer 6: "Test biodisolucije" visokodozne tablete prema pronalasku
[0078] Radi objektivizacije i relativizacije odstupanja pri rastvaranju koja se neminovno javljaju kod pacijenata sproveden je in vitro takozvani test "biodisolucije".
[0079] Radi potvrde ekvivalentnih profila oslobađanja aktivne supstance gastrorezistente visokokodozne tablete sa 1000 mg mesalazina gastrorezistentnih tableta Salofalk od 500 mg pod biorelevantnim uslovima ispitivanja izvršeni su sledeći testovi:
Upotreba aparature sa uranjajućim cilindrom (aparatura 3 u skladu sa poglavljem 2.9.3 Evropske farmakopeje) dozvoljava poređenje vremenski odloženog olobađanja mesalazina iz visokodozne tablete prema pronalasku kao i iz gastrorezistentnih tableta Salofalkod 500 mg pod biorelevantnim uslovima. Pri tome se po jedna doza tableta nalazi u staklenoj cevčici koja je prema gore i dole zatvorena pletenom žicom da bi se očuvao oblik leka. Taj stakleni cilindar se u jednoj posudi za rastvaranje veličine oko 325 ml pokreće gore-dole. Za razliku od drugih standardnih aparatura za određivanje oslobađanja aktivne supstance sa ovim sistemom može da se ispita niz medijuma za testiranje. Stakleni cilindar se kreće u vertikalnom pravcu oko 10 cm u posudi za rastvaranje koja sadrži 200 ml medijuma za testiranje . Pri tome, brzina kretanja iznosi 10 uranjajućih pokreta u minuti (dips per minute, dpm). Prednosti sistema su što zbog višestruke promene medijuma u posudi za rastvaranje tablete dolaze u kontakt sa različitim tečnostima za ispitivanje i što tako može da se simulira gastrointestinalni prolaz.
[0080] Za testove su korišćene visokodozne tablete od 1000 mg prema pronalasku i gastrorezistentne tablete Salofalk od 500 mg uobičajene proizvodnje. Za poređenje dva oblika tablete korišćeno je ukupno pet medijuma za ispitivanje koji, pre svega, simuliraju pH-uslove u pojedinim segmentima gastrointestinalnog trakta pri stanju natašte. Vreme zadržavanja u pojedinim medijumima u kombinaciji sa agitacionim pokretima odgovara uslovima kojima se farmaceutski oblik leka izlaže i in vivo. Rezultati eksperimenta upečatljivo pokazuju da se oslobađanje aktivne supstance iz visokodozne tablete prema pronalsku i iz gastrorezistentne tablete Salofalk od 500 mg odvija u istoj meri tek u uslovima distalnog ileuma. Tu se aktivna supstanca u potpunosti oslobađa iz tableta i stoji na raspolaganju za lokalno dejstvo. Aktivna supstanca se, dakle, formulacijama transportuje na željeno ciljno mesto. Sledeća izlaganja sažeto prikazuju pojedinačne eksperimente:
a) Ispitivani uzorak
[0081]
• gastrorezistentna visikodozna tableta od 1000 mgmesalazina , šarža 1501215501
• gastrorezistentne tablete Salofalk od 500 mg, šarža 1601218801
b) parametri ispitivanja oslobađanja aktivne supstance
[0082]
• Aparatura za oslobađanje: Aparatura sa uranjajućim cilindrom (Aparatura 3 u skladu sa poglavljem 2.9.3 Evropske farmakopeje)
• Veličina mreže: 840 μm
• Zapremina svake posude 200 ml
za rastvaranje:
• Temperatura: 37,06 0,5°C
• Uranjajući pokreti: 10 uranjajućih pokreta u minuti (dips per minute, dpm)
• Broj ispitivanja po
vremenu ispitivanja i šarži: N = 6
• Mesdijumi za ispitivanje i
vreme uzimanja
odn. ispitivanja:
1
c) Određivanje sadržaja mesalazina
[0083] Udeo količine mesalazina oslobođene u ispitnom medijumu određen je hromatografijom visokih performansi sa UV/VIS-detekcijom (HPLC/UV). Talasna dužina detekcije je iznosila 220 nm.
d) Rezultati
[0084] Slika 2 prikazuje profile oslobađanje dve testirane šarže.
1