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1. JP2009525969 - インダゾール-ヘテロアリール誘導体

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Title of Invention インダゾール−ヘテロアリール誘導体 DE 102006005180.7 20060206 20130410 C07D 405/04 A61K 31/416 A61K 31/4439 A61P 1/04 A61P 1/16 A61P 1/18 A61P 3/04 A61P 3/10 A61P 7/04 A61P 9/00 A61P 9/04 A61P 9/10 A61P 9/12 A61P 11/00 A61P 13/12 A61P 17/00 A61P 17/02 A61P 19/02 A61P 25/02 A61P 25/18 A61P 25/28 A61P 27/06 A61P 27/12 A61P 27/16 A61P 29/00 A61P 31/00 A61P 31/04 A61P 35/00 A61P 35/04 A61P 43/00 C07D 405/14 C07D 409/14 CAplus(STN) REGISTRY(STN) 国際公開第05/123688(WO,A1) 国際公開第03/051847(WO,A1) 国際公開第04/062662(WO,A1) 特表2004−509891(JP,A) 特表2005−534635(JP,A) Jason Witherington et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2003年,Vol.13,p.1581-1584 EP2007000171 20070110 WO2007090493 20070816 2009525969 20090716 20100108 磯部 洋一郎

Technical Field

0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180  

Claims

1    

Description

インダゾール−ヘテロアリール誘導体

DE 102006005180.7 20060206 20130410 C07D 405/04 A61K 31/416 A61K 31/4439 A61P 1/04 A61P 1/16 A61P 1/18 A61P 3/04 A61P 3/10 A61P 7/04 A61P 9/00 A61P 9/04 A61P 9/10 A61P 9/12 A61P 11/00 A61P 13/12 A61P 17/00 A61P 17/02 A61P 19/02 A61P 25/02 A61P 25/18 A61P 25/28 A61P 27/06 A61P 27/12 A61P 27/16 A61P 29/00 A61P 31/00 A61P 31/04 A61P 35/00 A61P 35/04 A61P 43/00 C07D 405/14 C07D 409/14 CAplus(STN) REGISTRY(STN) patcit 1 : 国際公開第05/123688(WO,A1)
patcit 2 : 国際公開第03/051847(WO,A1)
patcit 3 : 国際公開第04/062662(WO,A1)
patcit 4 : 特表2004−509891(JP,A)
patcit 5 : 特表2005−534635(JP,A)
nplcit 1 : Jason Witherington et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2003年,Vol.13,p.1581-1584
EP2007000171 20070110 WO2007090493 20070816 2009525969 20090716 20100108 磯部 洋一郎

Technical Field

[0001]
発明の背景
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよび/またはセリン/スレオニンキナーゼによる、シグナル伝達の阻害、制御および/または調節が役割を果す、化合物ならびに化合物の使用、さらにはこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにキナーゼ誘導性疾患を治療するための化合物の使用に関する。
[0002]
本発明は、特に、CHK1およびCHK2キナーゼ、および細胞体積調節ヒトキナーゼh−sgk(ヒト血清およびグルココルチコイド依存性キナーゼまたはSGK)の阻害、制御および/または調節が役割を果す化合物、さらにはこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにCHK1−、CHK2−、およびSGK−誘導性疾患を治療するための化合物の使用に関する。
[0003]
細胞周期チェックポイントは、細胞周期移行の順序およびタイミングを制御する制御経路である。それらは、DNA複製および染色体分離などの重要な事象が、高い信頼性を伴って完了することを保証する。これらの細胞周期チェックポイントの制御は、腫瘍細胞が、多くの化学療法および放射線に応答する様式の重要な決定要因である。多くの有効な癌治療は、DNA損傷を生じさせることによって機能するが、これらの薬剤に対する耐性は、依然として癌治療における相当な制約である。様々な薬剤耐性の機構が存在し、重要なものは、細胞周期を停止して修復時間を提供し、遺伝子の転写を誘導して修復を促進し、それによって即時の細胞死を回避する、チェックポイント経路の決定的な活性化の制御を通じた細胞周期進行の阻止に起因する。
[0004]
細胞周期において、2つのこれらのチェックポイントが存在し、それらは、p53によって制御されるG1/SチェックポイントおよびSer/Thrキナーゼチェックポイントキナーゼ1(CHK1)によってモニターされるG2/Mチェックポイントである。
[0005]
例えば、G2チェックポイントで、チェックポイントが停止するのを抑止することによって、DNA損傷によって誘導される腫瘍細胞死を相乗的に改善し、耐性を回避することが可能である場合がある(Shyjanら、米国特許第6723498号(2004年))。ヒトCHK1は、ホスファターゼcdc25をセリン216でリン酸化することによる、細胞周期停止の制御に役割を果し、これは、cdc2/サイクリンBの活性化の阻止、および有糸分裂の開始におそらく関与することができる(Sanchezら、Science、277:1497(1997))。したがってCHK1の阻害は、DNA修復が完了する前に有糸分裂を開始することによって、DNA損傷物質の作用を高め、それによって腫瘍細胞死を生じさせるはずである。
[0006]
G2/Mチェックポイントを抑止する化学増感剤(chemosensitiser)の設計手法は、重要なG2/M制御キナーゼCHK1の阻害剤を開発することにある。この手法が機能するという事実は、いくつかの概念実証研究で実証されてきた(Koniarasら、Oncogene、2001、20:7453;Luoら、Neoplasia、2001、3:411;Busbyら、Cancer Res.、2000、60:2108;Jacksonら、Cancer Res.、2000、60:566)。
[0007]
p53依存性アポトーシスに決定的な役割を果す、挙げることのできる別の重要なチェックポイントキナーゼは、CHK2である。CHK2の阻害により、正常な感受性組織を化学療法剤から保護することができる(B.−B S.Zhouら、Progress in Cell Cycle Research、Vol.5、413〜421、2003)。
[0008]
本発明による化合物について、それらは、チェックポイントキナーゼ活性を阻害することを示すことができる。チェックポイントキナーゼ阻害剤について、それらは、細胞が有糸分裂中期へ不適切に進行することを可能にし、これは、当該細胞のアポトーシスをもたらし、したがって抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、腫瘍性疾患の治療に用いることができる。本発明による化合物およびその塩は、脳、乳、卵巣、肺、腸、前立腺、皮膚または他の組織の癌(carcinoma)などの腫瘍(neoplastic)疾患に対して、ならびに白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに黒色腫、肉腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の種類の腫瘍に対して用いることができる。本発明による化合物は、他の増殖性疾患の治療にも適している。本発明による化合物は、様々なDNA損傷剤と組み合わせて用いることもできるが、単一物質として用いることもできる。
[0009]
したがって、本発明は、CHK1および/またはCHK2活性の阻害が有利である疾患または状態の治療のための、本発明による化合物の使用に関する。
[0010]
CHK1およびCHK2と同様に、SGKは、セリン/スレオニンキナーゼに属する。
[0011]
本発明はさらに、SGK−誘導性疾患を治療するための、細胞体積調節ヒトキナーゼH−SGK(ヒト血清およびグルココルチコイド依存性キナーゼまたはSGK)のシグナル伝達の阻害、制御および/または調節が役割を果す、本発明による化合物の使用に関する。
[0012]
アイソフォームSGK−1、SGK−2およびSGK−3を含むSGKは、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼファミリーである(WO02/17893)。
[0013]
本発明による化合物は、SGK−1の阻害剤である。それらはさらに、SGK−2および/またはSGK−3の阻害剤であってもよい。
[0014]
したがって、本発明は、SGKのシグナル伝達を阻害、制御および/または調節する、式Iの化合物の使用、これらの化合物を含む組成物、ならびにSGK誘導性疾患および病状、例えば、糖尿病(例えば、真性糖尿病(diabetes mellitus)、糖尿病性腎症(diabetic nephropathy)、糖尿病性ニューロパチー(diabetic neuropathy)、糖尿病性血管症(diabetic angiopathy)および微小血管症(microangiopathy))、肥満症、メタボリック症候群(異脂肪血症(dyslipidaemia))、全身性および肺高血圧症、心血管疾患(cardiovascular disease)(例えば、心筋梗塞後の心臓線維症(cardiac fibroses)、心肥大および心不全、動脈硬化症)および腎疾患(例えば糸球体硬化症(glomerulo sclerosis)、腎硬化症(nephrosclerosis)、腎炎、腎症、電解質排泄障害)などの治療、一般に任意の種類の線維症および炎症過程(例えば、肝硬変、肺線維症、線維化膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病)における治療のためのその使用方法に関する。
[0015]
本発明による化合物は、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することもでき、したがって腫瘍治療に適している。
[0016]
本発明による化合物は、凝固障害、例えば、異常フィブリノーゲン血症(dysfibrinogenaemia)、低プロコンバーチン血症、血友病B、スチュアート−プロワー欠損症(Stuart-Prower defect)、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害(immunocoagulopathy)または複合凝固障害などの治療、およびまた神経細胞興奮性、例えば、てんかんにおける治療にさらに用いられる。本発明による化合物は、緑内障または白内障の処置において治療的に用いることもできる。本発明による化合物は、細菌感染症の治療および抗感染療法においてさらに用いられる。本発明による化合物は、学習能力および注意力を増大させるために治療的に用いることもできる。さらに、本発明による化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、したがって平均余命および高齢者における健康を増加させる。
[0017]
本発明による化合物は、耳鳴の治療にさらに用いられる。
[0018]
したがって、SGKシグナル伝達を阻害、制御および/または調節する小化合物の同定が望ましく、本発明の目的である。
[0019]
本発明による化合物およびその塩は、耐容性良好であると同時に、非常に有益な薬理学的特性を有することが判明してきた。
[0020]
したがって、それらはSGK阻害特性も示す。
[0021]
したがって、本発明は、前記疾患の治療および/または予防における薬剤および/または薬剤活性成分としての本発明による化合物、および前記疾患の治療および/または予防用の医薬調製のための、本発明による化合物の使用、およびまた、本発明による1種または複数種の化合物を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む、前記疾患の治療方法に関する。
[0022]
宿主および患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含めたげっ歯類;ウサギ;ウマ、雌ウシ、イヌ、ネコなどに属していてよい。動物モデルは、実験的調査に関して興味の対象であり、それらはヒト疾患の治療についてのモデルを提供する。
[0023]
シグナル伝達経路の同定のために、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検知のために、様々な科学者が、適当なモデルまたはモデル系、例えば、細胞培養モデル(例えば、Khwajaら、EMBO、1997、16、2783〜93)およびトランスジェニック動物のモデル(例えば、Whiteら、Oncogene、2001、20、7064〜7072)を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける、ある段階の判定に関して、シグナルを調節するために、相互作用する化合物を用いることができる(例えば、Stephensら、Biochemical J.、2000、351、95〜105)。本発明による化合物は、動物および/または細胞培養モデルにおける、または本出願で述べられる臨床疾患における、キナーゼ依存シグナル伝達経路を試験するための試薬としても用いることができる。
[0024]
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技法である。基質、例えばヒストン(例えば、Alessiら、FEBS Lett.1996、399、3、333〜338頁)または塩基性ミエリンタンパク質を用いる、キナーゼ活性の判定のための一般的な試験系は、文献に記載されている(例えば、Campos−Gonzalez,R.およびGlenney,Jr.,J.R.1992、J.Biol.Chem.267、14535頁)。
[0025]
キナーゼ阻害剤の同定のために、様々なアッセイ系が利用できる。シンチレーション近接アッセイ(Sorgら、J.of.Biomolecular Screening、2002、7、11〜19)およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイでは、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化が、γATPを用いて測定される。阻害性化合物の存在下で、放射性シグナルの減少または、その不存在を検出することができる。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(HTR−FRET)および蛍光偏光(FP)技法は、アッセイ法として有用である(Sillsら、J.of Biomolecular Screening、2002、191〜214)。
[0026]
他の非放射性ELISAアッセイ法では、特定のリン酸抗体(phospho−antibody)(リン酸AB)が用いられる。リン酸ABは、リン酸化された基質のみを結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ抱合抗ヒツジ第2抗体(second peroxidase−conjugated antisheep antibody)を用いた化学発光によって検出することができる(Rossら、Biochem.J.、2002、366、977〜981)。

従来技術
他のインダゾール誘導体は、タンパク質キナーゼ阻害剤として、WO03/064397に記載されている。
[0027]
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003)3059〜3062、J.Witheringtonらにおいて、他のインダゾール誘導体の調製。
[0028]
他のインダゾール誘導体は、キナーゼ阻害剤として、WO2003097610に記載されている。
[0029]
他のインダゾール誘導体は、GSK−3阻害剤として、WO2003051847に記載されている。
[0030]
Rhoキナーゼ阻害剤として作用するインダゾール化合物の調製は、WO2005035506から分かる。
[0031]
タンパク質tauリン酸化阻害剤として作用するアミノインダゾールの調製は、WO2004062662、FR2848554、WO2004022544およびFR2844267に開示されている。
[0032]
WO00/62781には、細胞体積調節ヒトキナーゼH−SGKの阻害剤を含む薬剤の使用が記載されている。
[0033]
抗感染療法におけるキナーゼ阻害剤の使用は、Cell.Mol.Biol.Lett.Vol.8、No.2A、2003、524〜525において、C.Doerigによって記載されている。
[0034]
肥満症におけるキナーゼ阻害剤の使用は、J.Biol.Chem.2001、March 23;276(12):9406〜9412において、N.Perrottiによって記載されている。
[0035]
以下の参考文献は、疾患治療におけるSGK阻害剤の使用を、提案および/または記述している。
[0036]
1:Chung EJ、Sung YK、Farooq M、Kim Y、Im S、Tak WY、Hwang YJ、Kim YI、Han HS、Kim JC、Kim MK.Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray.Mol Cells.2002;14:382〜7。
[0037]
2:Brickley DR、Mikosz CA、Hagan CR、Conzen SD.Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid−induced protein kinase−1(SGK−1).J Biol Chem.2002;277:43064〜70。
[0038]
3:Fillon S、Klingel K、Warntges S、Sauter M、Gabrysch S、Pestel S、Tanneur V、Waldegger S、Zipfel A、Viebahn R、Haussinger D、Broer S、Kandolf R、Lang F.Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis.Cell Physiol Biochem.2002;12:47〜54。
[0039]
4:Brunet A、Park J、Tran H、Hu LS、Hemmings BA、Greenberg ME.Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1(FOXO3a).Mol Cell Biol 2001;21:952〜65。
[0040]
5:Mikosz CA、Brickley DR、Sharkey MS、Moran TW、Conzen SD.Glucocorticoid receptor−mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene,sgk−1.J Biol Chem.2001;276:16649〜54。
[0041]
6:Zuo Z、Urban G、Scammell JG、Dean NM、McLean TK、Aragon I、Honkanen RE.Ser/Thr protein phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor−mediated growth arrest.Biochemistry.1999;38:8849〜57。
[0042]
7:Buse P、Tran SH、Luther E、Phu PT、Aponte GW、Firestone GL.Cell cycle and hormonal control of nuclear−cytoplasmic localisation of the serum− and glucocorticoid−inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumour cells.A novel convergence point of anti−proliferative and proliferative cell signalling pathways.J Biol Chem.1999;274:7253〜63。
[0043]
8:M.Hertweck、C.Gobel、R.Baumeister:C.elegans SGK−1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span.Developmental Cell、Vol.6、577〜588、April、2004。

発明の概要
本発明は、
[0044]
[Table 1]


[0045]
[Table 2]


[0046]
[Table 3]


[0047]
[Table 4]


[0048]
[Table 5]


[0049]
[Table 6]


[0050]
[Table 7]


[0051]
[Table 8]


[0052]
[Table 9]


[0053]
の群から選択される化合物、ならびに、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率のこれらの混合物を含む)に関する。
[0054]
本発明は、これらの化合物の光学活性体(立体異性体)、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物は、その相互の引力によって形成する、不活性溶媒分子の化合物への付加物を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物、あるいはアルコラートである。
[0055]
医薬として使用可能な誘導体は、例えば本発明による化合物の塩、およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味すると解釈される。
[0056]
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基またはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾され、生体中で迅速に開裂されて本発明による活性化合物を形成する、式Iの化合物を意味すると解釈される。
[0057]
これらは、例えば、Int.J.Pharm.115、61〜67(1995)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
[0058]
「有効量」という語句は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医師によって求められる、または目的とされる、生物学的または医学的応答を生じる、薬剤または医薬活性成分の量を意味する。
[0059]
さらに、「治療有効量」という語句は、この量を受けていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を意味する:治療の改善、治癒、疾患、症候群、状態、病状、障害または副作用の予防または解消、あるいはまた疾患、病状または障害の進行の低減。
[0060]
「治療有効量」という語句は、正常な生理機能を増大させるのに有効な量も包含する。
[0061]
本発明は、式Iの化合物の混合物、例えば、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000の比での、例えば2つのジアステレオマーの混合物の使用にも関する。
[0062]
これらは、立体異性化合物の混合物であることが特に好ましい。
[0063]
本発明による化合物およびまたそれらの調製用の出発材料は、さらに、文献(例えば、Houben−Weyl、Methodn der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]、Georg−Thieme−Verlag、Stuttgartなどの標準的な著作物において)に記載されているような、それ自体知られている方法によって、正確には、知られており、前記反応に適した反応条件下で調製される。ここでさらに詳細に述べられていない、それ自体知られている変形もここで用いてもよい。
[0064]
必要に応じて、出発材料は、反応混合物からそれらを単離するのではなく、代わりにそれらをさらに式Iの化合物に直ちに変換することによって、in situで形成することもできる。
[0065]
本発明による化合物は、好ましくは、式IIの化合物
[0066]
[Chem. 1]


[0067]
を、ヒドラジンと反応させ、続いて、必要に応じて、生成物をエステル化することによって得ることができる(例えば、合成スキーム1に同様に)。
[0068]
合成スキーム1:
[0069]
[Chem. 2]


[0070]
式IIの化合物において、Lは、好ましくは、F、Cl、Br、Iまたは遊離であるか、反応性に修飾されたOH基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは1〜6個のC原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)、または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−またはp−トリルスルホニルオキシ)などを表す。式IIの化合物において、Lは、好ましくは、Fを表す。
[0071]
反応は、不活性溶媒中で一般に行われる。用いられる条件に応じて、反応時間は、数分と14日の間であり、反応温度は、約0°と150°の間、通常15°と120°の間、特に、50と100℃の間である。
[0072]
適当な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど;塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなど;アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど;エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなど;グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)など;アセトンまたはブタノンなどのケトン;アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)など;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;二硫化炭素;ギ酸または酢酸などのカルボン酸;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物であり、ブタノールが特に好ましい。
[0073]
式Iの化合物は、式IIIの化合物
[0074]
[Chem. 3]


[0075]
(Aは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルを表す)を、式IVの化合物
R−CO−L IV
(Rは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フリル、チエニル、ピリジル、o−、m−またはp−メトキシフェニル、o−、m−またはp−クロロフェニル、o−、m−またはp−ヒドロキシフェニル、o−、m−またはp−ブロモフェニル、o−、m−またはp−フルオロフェニル、o−、m−またはp−メチルフェニル、o−、m−またはp−エチルフェニル、o−、m−またはp−トリフルオロメチルフェニル、o−、m−またはp−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニルを表す)と反応させ、続いてエステルを切断することによって、さらに得ることができる(例えば、合成スキーム2に同様に)。
[0076]
合成スキーム2:
[0077]
[Chem. 4]


[0078]
式IVの化合物において、Lは、好ましくは、F、Cl、Br、Iまたは遊離であるか、反応性に修飾されたOH基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは1〜6個のC原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)、または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−またはp−トリルスルホニルオキシ)などを表す。式IVの化合物において、Lは、好ましくはClを表す。
[0079]
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの種類の基は、文献(例えば、Houben−Weyl、Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]、Georg−Thieme−Verlag、Stuttgartなどの標準的な著作物において)に記載されている。
[0080]
活性化エステルは、例えば、HOBt、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはDAPECI(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩)の添加によって、in situで有利に形成される。
[0081]
反応は、不活性溶媒中で一般に行われる。用いられる条件に応じて、反応時間は、数分と14日の間であり、反応温度は、約0℃と150℃の間、通常15℃と120℃の間、特に好ましくは、20℃と約100℃の間である。
[0082]
適当な不活性溶媒は、上述したものであり、DMFが好ましい。
[0083]
反応は場合によって、酸結合剤、好ましくは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の存在下で行われる。有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンなど、または式IVの過剰のアミン成分の添加は、好都合な場合がある。用いられる条件に応じて、反応時間は、数分と14日の間であり、反応温度は、約0℃と150℃の間、通常15℃と120℃の間、特に好ましくは、20℃と約130℃の間である。
[0084]
適当な不活性溶媒は、上述したものである。
[0085]
エステル切断は、当業者に知られているように、標準条件下で行われる。

医薬塩および他の形態
前記本発明による化合物は、それらの最終の非塩形態で用いることができる。一方、本発明は、これらの化合物の、それらの医薬として許容可能な塩の形態での使用も包含し、これらの塩は、当技術分野で知られている手順によって、様々な有機および無機の酸および塩基から得ることができる。本発明による化合物の医薬として許容可能な塩形態は、大部分、従来の方法によって調製される。本発明による化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の1つは、その化合物を適当な塩基と反応させることによって形成することができ、対応する塩基付加塩を得る。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムや水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに様々な有機塩基、例えば、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンなどである。本発明による化合物のアルミニウム塩も、同様に含められる。本発明によるある化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬として許容可能な有機酸および無機酸、例えば、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素など、他の鉱酸および対応するそれらの塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキル−およびモノアリールスルホネート、例えば、エタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネートなど、ならびに他の有機酸および対応するそれらの塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって形成することができる。したがって、本発明による化合物の医薬として許容可能な酸付加塩には、以下のものが含まれる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩(camphorsulfonate)、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホネート、フマル酸塩、ガラクテラート(galacterate)(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩(galacturonate)、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモアート(palmoate)、ペクチナート(pectinate)、過硫酸塩、酢酸フェニル、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩であるが、これは、限定を表すものではない。
[0086]
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれるが、これは限定を表すことを意図していない。上述した塩のうち、アンモニウム、ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。医薬として許容可能な有機無毒性塩基から得られる、本発明による化合物の塩には、一級、二級および三級アミンの塩、置換アミンが含まれ、また天然に存在する置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、N−メチル−D−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)も含まれるが、これは限定を表すことを意図していない。
[0087]
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、ハロゲン化(C 1〜C 4)アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチル、硫酸ジ(C 1〜C 4)アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル、ハロゲン化(C 10〜C 18)アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ならびにハロゲン化アリール(C 1〜C 4)アルキル、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を用いて四級化することができる。本発明による水溶性および油溶性化合物の両方は、このような塩を用いて調製することができる。
[0088]
上述した好ましい医薬塩として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を表すことを意図していない。
[0089]
本発明による塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させ、従来様式で塩の形成を生じさせることによって調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、従来様式で遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒での溶解性などのある物理特性に関し、対応するその塩形態と一定の点において異なるが、本発明の目的に対しては、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離塩基形態と一致している。
[0090]
述べたように、本発明による化合物の医薬として許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−D−グルカミンおよびプロカインである。
[0091]
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、十分な量の所望の塩基と接触させ、従来様式で塩の形成を生じさせることによって調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、従来様式で遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒での溶解性などのある物理特性に関し、対応するその塩形態と一定の点において異なるが、本発明の目的に対しては、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離酸形態と一致している。
[0092]
本発明による化合物が、この種類の医薬として許容可能な塩を形成することができる、2つ以上の基を含有する場合、本発明は、複数塩(multiple salts)も包含する。典型的な複数塩形態として、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を表すことを意図していない。
[0093]
上述したことに関して、本関連における「医薬として許容可能な塩」という語句は、本発明による化合物をその塩の1つの形態で含む活性成分を意味すると解釈され、特にこの塩形態が、活性成分の遊離形態、または以前に用いられた活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に改善された薬剤動態学的特性を付与する場合を意味すると解釈されることが分かる。活性成分の医薬として許容可能な塩形態は、この活性成分に、それが以前には有していなかった所望の薬剤動態学的特性を初めて提供することもでき、身体におけるその治療効果に関して、この活性成分の薬力学に対して正の影響をさらに有することができる。
[0094]
本発明は、さらに、本発明による少なくとも1つの化合物ならびに/または、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体(すべての比率のこれらの混合物を含む)、ならびに任意選択により賦形剤および/または補助剤を含む薬剤に関する。
[0095]
医薬製剤は、投与量単位当たり所定量の活性成分を含む、投与量単位の形態で投与することができる。そのような単位は、例えば、治療される状態、投与方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、0.5mgから1g、好ましくは1mgから700mg、特に好ましくは5mgから100mgの本発明による化合物を含むことができ、または医薬製剤は、投与量単位当たり所定量の活性成分を含む、投与量単位の形態で投与することができる。好ましい投与量単位製剤は、上述したように日用量または部分用量、または活性成分の対応するその一部を含むものである。さらに、この種類の医薬製剤は、医薬分野で一般に知られている方法を用いて調製することができる。
[0096]
医薬製剤は、任意の所望の適当な方法、例えば、経口(口腔または舌下を含めて)、直腸、経鼻、局所(口腔、舌下または経皮を含めて)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含めて)の方法による投与に適合することができる。このような製剤は、医薬分野で知られているすべての方法を用いて、例えば、活性成分を賦形剤(複数可)または補助剤(複数可)と組み合わせることによって調製することができる。
[0097]
経口投与用に適合した医薬製剤は、例えば、カプセル剤または錠剤、粉末剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、食用泡(edible foam)または泡状フード(foam food)、あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどの独立単位として投与することができる。
[0098]
したがって、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性成分要素は、例えば、エタノール、グリセロール、水などの、経口用の無毒性で医薬として許容可能な不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末剤は、化合物を適当な微細サイズに粉砕し、同様の様式で粉砕した医薬賦形剤、例えば、食用炭水化物など、例えば、デンプンまたはマンニトールなどを混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在してよい。
[0099]
カプセル剤は、上述したように粉末混合物を調製し、これを成形されたゼラチン殻に充填することによって製造される。流動促進剤および潤滑剤、例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態でのポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなども、カプセル剤が摂取された後の薬剤の有効性を改善するために、同様に加えることができる。
[0100]
さらに、所望の場合または必要な場合、適当な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、ならびに染料も、混合物中に同様に組み入れることができる。適当な結合材として、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなど、トウモロコシから製造された甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントなど、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形において用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、これに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、全混合物を圧縮することによって製剤化され、錠剤を得る。粉末混合物は、適当な様式で粉砕した化合物を、希釈剤または上述した塩基、および任意選択により、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど、吸収促進剤、例えば、四級塩など、および/または吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどと混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア(acadia)粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などと湿潤させ、圧縮してふるいを通すことによって顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、粉末混合物は、錠剤成形機を通すことができ、非均一形状の塊が得られ、これらは、分解されることによって顆粒を形成する。顆粒は、錠剤成形型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化することができる。次いで潤滑化された混合物は、圧縮されて錠剤を得る。本発明による化合物はまた、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで顆粒化または乾燥圧縮ステップを行わずに直接圧縮して錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なる投与量単位を区別することができるようにするために、これらのコーティングに染料を加えることができる。
[0101]
経口液体、例えば、溶液、シロップ、エリキシル剤などは、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投与量単位の形態で調製することができる。シロップは、化合物を適当な香味を含む水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、無毒性アルコール媒体を用いて調製される。懸濁液は、無毒性媒体中に化合物を分散させることによって製剤化できる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味添加剤、または天然甘味料もしくはサッカリン、もしくは他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
[0102]
経口投与用の投与量単位製剤は、必要に応じてマイクロカプセル中に封入することができる。この製剤はまた、例えば、ポリマーおよびワックスなどでの、粒子材料のコーティングまたは包埋などによって、放出を延長または遅延させるように調製することができる。
[0103]
本発明による化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理的官能性誘導体は、例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多重層ベシクルなどの、リポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
[0104]
本発明による化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理的官能性誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。この化合物は、標的薬剤担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。この化合物はさらに、薬剤の制御放出を実現するのに適した生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
[0105]
経皮投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮と長期間にわたって密着させるための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318(1986)の一般用語に記載されている、イオン泳動によって硬膏剤から送達することができる。
[0106]
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム、懸濁液、ローション剤、粉末剤、溶液、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油剤として製剤化することができる。
[0107]
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療については、製剤は、局所軟膏剤またはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏剤を得るための製剤の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかとともに使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリームを得るように製剤化することができる。
[0108]
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、この点眼剤では、活性成分は、適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。
[0109]
口内の局所適用に適合した医薬製剤は、ロゼンジ、香錠および口内洗浄剤を包含する。
[0110]
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
[0111]
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含み、これは嗅剤が取り込まれる様式で、すなわち鼻の近くに維持された粉末を入れた容器から鼻腔を通る急速な吸入によって投与される。担体物質として液体を含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤は、活性成分の水溶液または油溶液を包含する。
[0112]
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状粉塵またはミストを包含し、これは、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々な種類の加圧ディスペンサーによって生成することができる。
[0113]
膣投与に適合した医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤として投与することができる。
[0114]
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単回用量または複数回用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与でき、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射目的用の水を加えるだけで済むように、凍結乾燥(freeze−dried(lyophilised))状態で保管することができる。
[0115]
処方に従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
[0116]
言うまでもなく、特に上述した成分に加えて、製剤は、個々の種類の製剤に関して、当技術分野で通常である他の剤を含むこともでき、したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでもよい。
[0117]
本発明による化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質および投与方法を含めて、いくつかの要因に依存し、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば、大腸癌または乳癌の治療のための、本発明による化合物の有効量は、一般に、1日当たり、レシピエント(哺乳動物)の体重1kg当たり0.1から100mgの範囲であり、特に典型的には、1日当たり、体重1kg当たり1から10mgの範囲である。したがって、体重70kgの成体哺乳動物に対する1日当たりの実際量は、通常70と700mgの間であり、この量は、1日当たりの個々の用量として、またはより通常、合計の日用量が同じとなるように、1日当たりの一連の部分用量(例えば、2、3、4、5または6回など)として投与することができる。その塩または溶媒和物または生理的官能性誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。上述した他の状態の治療に対しても同様の用量が適していると想定することができる。
[0118]
本発明はさらに、少なくとも1種の本発明による化合物ならびに/または、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体(すべての比率のこれらの混合物を含む)、ならびに少なくとも1種の別の薬剤活性成分を含む薬剤に関する。
[0119]
本発明はまた、
(a)有効量の本発明による化合物ならびに/または、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体(すべての比率のこれらの混合物を含む)、ならびに
(b)有効量の別の薬剤活性成分
の別個のパックからなる、セット(キット)に関する。
[0120]
このセットは、箱、個別のビン、袋またはアンプルなどの適当な容器を含む。このセットは例えば、それぞれが有効量の本発明による化合物ならびに/または、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体(すべての比率のこれらの混合物を含む)、ならびに溶解形態または凍結乾燥形態での、有効量の別の薬剤活性成分を含有する、別個のアンプルを含むことができる。

使用
1.開示された本発明による化合物は、CHK1媒介性障害に関連する治療用途に特に有用である。本明細書で用いられる場合、用語「CHK−1媒介性障害」は、CHK1の発現または活性の増加によって生じるか、または特徴づけられる、あるいはCHK1活性を必要とする、任意の障害、疾患もしくは状態を包含する。用語「CHK1媒介性障害」は、CHK1活性の阻害が有利である、任意の障害、疾患または状態も包含する。
[0121]
CHK1阻害は、例えば増殖性障害を有する患者において、有利な治療効果または予防効果を実現するために用いることができる。増殖性障害の限定されない例として、慢性炎症性増殖性障害、例えば、乾癬および関節リウマチ、増殖性眼障害、例えば、糖尿病性網膜症、良性増殖性障害、例えば、血管腫、および癌が挙げられる。本明細書で用いられる場合、用語「癌」は、無制御または無調節細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織に浸潤する不適切な能力、および/または異所部位での新形成を確立する能力を特徴とする細胞障害に関する。用語「癌」は、それだけに限らないが、固形腫瘍および血液由来腫瘍を包含する。用語「癌」は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液および血管の疾患を包含する。用語「癌」はさらに、原発性および転移性癌疾患を包含する。
[0122]
開示されたCHK1阻害剤で治療することのできる固形腫瘍の限定されない例として、膵癌、膀胱癌、直腸結腸癌、転移性乳癌を含めた乳癌、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含めた前立腺癌、例えば転移性腎細胞癌を含めた腎癌、肝細胞癌、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、細気管支肺胞上皮癌(BAC)、および肺腺癌を含めた肺癌、例えば、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含めた卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、例えば、頭頸部扁平上皮癌を含めた頭頸部癌、黒色腫、転移性神経内分泌腫瘍を含めた神経内分泌癌、例えば、神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫を含めた脳腫瘍、骨癌ならびに軟部組織肉腫が挙げられる。
[0123]
開示されたCHK1阻害剤で治療することのできる、血液悪性腫瘍の限定されない例として、急性骨髄性白血病(AML)、加速期のCMLおよび急性転化期のCML(CML−BP)を含めた慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、ホジキン病(HD)、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫を含めた非ホジキンリンパ腫(NHL)、多発性骨髄腫(MM)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、不応性貧血(RA)、環状鉄芽球性不応性貧血(RARS)、芽球増加型不応性貧血(RAEB)、および移行期RAEB(RAEB−T)を含めた骨髄異形成症候群(MDS)、ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。
[0124]
開示された本発明による化合物は、限定することなく、急速に増殖する細胞および薬剤抵抗性細胞(Shyjanら、米国特許第6723498号(2004年))、ならびにRb陰性もしくはRb不活化細胞などの網膜芽細胞腫(Gottifrediら、Mol.Cell Biol.、21:1066(2001))を含めたCHK1タンパク質もしくは活性が上方制御される癌または細胞型、あるいはARF p14/p19遺伝子座が不活化されたか、誤って制御された癌または細胞型の治療に特に適している。開示されたCHK1阻害剤はまた、限定することなく、p53またはp53経路が不活化されたか、抑止された癌型または細胞型を含めて、別のチェックポイント経路が突然変異したか、抑止された癌型または細胞型の治療に特に適している。
[0125]
開示された本発明による化合物は、抗癌剤を含めた、他の治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで用いられる場合、用語「抗癌剤」は、癌を治療する目的で、癌を有する患者に投与される任意の薬剤に関する。
[0126]
本明細書で定義される抗癌治療は、単独療法として適用することができるか、または本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を伴うことができる。そのような化学療法は、1つまたは複数の以下の範疇の抗腫瘍剤を含むことができる:
(i)内科的腫瘍学で用いられる場合、抗増殖/抗腫瘍/DNA損傷剤およびそれらの組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素);抗代謝剤(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗薬);抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン)および細胞分化剤(例えば、all−trans−レチノイン酸、13−cis−レチノイン酸およびフェンレチニド)など;
(ii)細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲステロン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような)、およびフィナステリドなどの5α−還元酵素阻害剤など;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤として、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]および抗erbbl抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)などのEGFR ファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が挙げられる;
(v)血管新生阻害剤、例えば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[Avastin(商標)]、国際特許出願公開WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354に開示されたものなどの化合物)、および他の機構によって作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンジオスタチン)など;
(vi)血管損傷剤(vessel−damaging agent)、例えば、コンブレタスタチンA4ならびに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示されている化合物など;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS 2503、抗Rasアンチセンスなどの、上記に挙げた標的に向けられたもの;
(viii)例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子の置換のためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのGDEPT(遺伝子標的酵素プロドラッグ療法(gene−directed enzyme pro−drug therapy))アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増大させるアプローチを含めた、遺伝子療法アプローチ;ならびに
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるex−vivoおよびin−vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチ、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含めた、免疫療法アプローチ。
[0127]
以下の表1からの薬剤は、本発明による化合物と組み合わせることが好ましいが、排他的ではない。
[0128]
[Table 10]


[0129]
[Table 11]


[0130]
[Table 12]


[0131]
[Table 13]


[0132]
[Table 14]


[0133]
[Table 15]


[0134]
[Table 16]


[0135]
[Table 17]


[0136]
[Table 18]


[0137]
[Table 19]


[0138]
[Table 20]


[0139]
[Table 21]


[0140]
[Table 22]


[0141]
この種類の併用治療は、治療の個々の成分を同時、連続、または別個に投与することを用いて実現することができる。この種類の併用製品には、本発明による化合物が使用される。
[0142]
2.本発明による本化合物は、SGK−誘導性疾患の治療における、哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として適している。
[0143]
したがって、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および/または調節が役割を果す疾患の治療用の薬剤の調製のための、請求項1に記載の化合物、ならびに、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体(すべての比率のこれらの混合物を含む)の使用に関する。
[0144]
好ましいのは、請求項1に記載の化合物によるSGKの阻害によって影響される疾患の治療用の薬剤の調製のための、請求項1に記載の化合物、ならびに、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体(すべての比率のこれらの混合物を含む)の使用である。
[0145]
本発明は、糖尿病(例えば、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管症および微小血管症)、肥満症、メタボリック症候群(異脂肪血症)、全身性および肺高血圧症、心血管疾患(例えば、心筋梗塞後の心臓線維症、心肥大および心不全、動脈硬化症)および腎疾患(例えば、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害)の治療または予防、一般に任意の種類の線維症および炎症過程(例えば、肝硬変、肺線維症、線維化膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病)における治療または予防のための薬剤の調製のための、本発明による請求項1に記載の化合物、および/または生理的に許容可能なその塩および溶媒和物の使用を包含する。
[0146]
本発明による化合物は、癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の成長を阻害することもでき、したがって、腫瘍治療に適している。
[0147]
本発明による化合物はさらに、凝固障害、例えば、異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症、血友病B、スチュアート−プロワー欠損症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害または複合凝固障害などの治療、およびまた神経細胞興奮性、例えば、てんかんにおける治療に用いられる。本発明による化合物は、緑内障または白内障の処置において治療的に用いることもできる。本発明による化合物はさらに、細菌感染症の治療および抗感染療法において用いられる。本発明による化合物は、学習能力および注意力を増大させるために治療的に用いることもできる。
[0148]
糖尿病、肥満症、メタボリック症候群(異脂肪血症)、全身性および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患の治療または予防、一般に任意の種類の線維症および炎症過程における治療または予防、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経細胞興奮性、緑内障、白内障、細菌感染症の治療または予防、および抗感染療法における治療または予防のための薬剤、学習能力および注意力を増大させるための薬剤、ならびに細胞老化およびストレスの治療および予防のための薬剤の調製のための、請求項1に記載の化合物、ならびに、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体(すべての比率のこれらの混合物を含む)の使用が好ましい。
[0149]
糖尿病は好ましくは、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管症および微小血管症である。
[0150]
心血管疾患は好ましくは、心筋梗塞後の心臓線維症、心肥大、心不全および動脈硬化症である。
[0151]
腎疾患は好ましくは、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である。
[0152]
線維症および炎症過程は好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維化膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。

アッセイ
例に述べた本発明による化合物は、以下に説明するアッセイによって、キナーゼ阻害作用の試験をすることができる。他のアッセイは、文献から知られており、当業者によって容易に実施することができる(例えば、Dhanabalら、Cancer Res.59:189〜197;Xinら、J.Biol.Chem.274:9116〜9121;Sheuら、Anticancer Res.18:4435〜4441;Ausprunkら、Dev.Biol.38:237〜248;Gimbroneら、J.Natl.Cancer Inst.52:413〜427;Nicosiaら、In Vitro 18:538〜549を参照されたい)。

CHK1キナーゼ活性の測定
バキュロウイルス発現ベクター内のグルタチオンS−トランスフェラーゼとの融合タンパク質として、昆虫細胞(Sf21;S.frugiperda)中でタンパク質を産生させ、続いてアフィニティークロマトグラフィーによって精製する目的で、CHK1キナーゼを発現させる。細胞の培養、感染および消化ならびにカラムクロマトグラフィーによる融合タンパク質の精製は、製造者向けの一般的な作業指示書に従って行う。
[0153]
キナーゼ活性は、様々な利用可能な測定系を用いて測定する。シンチレーション近接法(Sorgら、J.of.Biomolecular Screening、2002、7、11〜19)、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験では、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化は、放射能標識ATP( 32P−ATP、 33P−ATP)を用いて測定する。阻害性化合物が存在する場合、放射性シグナルの減少または、その不存在を検出することができる。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(HTR−FRET)および蛍光偏光(FP)技法も、アッセイ法として有用である(Sillsら、J.of Biomolecular Screening、2002、191〜214)。
[0154]
他の非放射性ELISAアッセイ法では、特定のリン酸抗体(リン酸−AB)が用いられる。リン酸抗体は、リン酸化された基質のみを結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ抱合第2抗体を用いた化学発光によって検出することができる(Rossら、2002、Biochem.J.)。

フラッシュプレート法(CHK1):
用いるテストプレートは、Perkin Elmerからの、384ウェル ストレプトアビジンコートFlashplates Plus R(カタログ番号SMP410A001PK)である。このアッセイプレートは、実験開始30分前に1ウェル当たり75μlのアッセイ緩衝液で平衡化する。この緩衝液を、実験開始前に吸い出し、以下に述べるキナーゼ反応の成分を、プレート上にピペットで移す。
[0155]
ビオチン標識基質ペプチド(例えば、CHKtide:KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)である、CHK1キナーゼを、試験物質の存在下および不在下、摂氏30°および全量50μlにおいて、放射能標識ATPとともにインキュベートする。反応は、0.2MのEDTA溶液25μlを用いて終了させる。室温で30分間のインキュベート後、上澄みを吸引しながら濾別し、ウェルは、毎回0.9%のNaCl溶液100μlで3回洗浄する。結合した放射能の測定は、シンチレーション測定装置(Topcount NXT、Perkin−Elmer)を用いて行う。
[0156]
用いる最高値が、阻害剤のないキナーゼ反応である。これは、約3000〜4000cpmの範囲であるはずである。用いる薬理学的ゼロ値は、最終濃度0.1μMでのスタウロスポリンである。阻害値(IC50)は、プログラムRS1_MTS()を用いて決定する。
[0157]
1ウェル当たりのキナーゼ反応条件:
5〜20mUのCHK1キナーゼ
0.15μgのCHKtide(KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)
8μMのATP、冷状態
0,2μCiの 33P−ATP
全量50μl(1倍のアッセイ緩衝液反応条件)
用いる溶液:
− アッセイ緩衝液:
50mMのトリス
0.1mMのチトリプレックスVI(EGTA
10mMの酢酸マグネシウム
0.1%のメルカプトエタノール
0.02%のBrij35
pH=7.5(塩酸を用いて設定される)
ウシ血清アルブミン(最終濃度0.1%)は、使用直前まで加えない。
[0158]
− 停止溶液:
0.2MチトリプレックスIII(EDTA)
33P−ATP(Perkin−Elmer)
− CHK1キナーゼの調製:非活性度>50U/mg
− CHKtide溶液:原液(濃度0.15mg/ml)として保管したビオチン標識ペプチド基質(Biotrend)。

フィルター結合法(CHK1):
5〜20mUのCHK1キナーゼ(pH7.5の20mMのMOPS、1mMのEDTA、0.1%のβ−メルカプトエタノール、0.01%のBrij−35、5%のグリセロール、1mg/mlのBSAで希釈)を、1倍反応緩衝液(pH7の8mMのMOPS、0.2mMのEDTA、10mMの酢酸マグネシウム、0.02mMの 33P−ATP[500〜1000cpm/pmol])25.5μl中、30〜200μMのCHKtideの存在下、室温で30分間インキュベートする。反応は、5μlの0.5Mオルトリン酸を用いて停止し、P81フィルタープレートを通して濾過する。フィルタープレートを数回洗浄した後、結合した放射能をシンチレーションカウンターで決定する。

CHK2キナーゼ活性の測定
フィルター結合法(CHK2):
5〜20mUのCHK2キナーゼ(pH7.5の20mMのMOPS、1mMのEDTA、0.1%のβ−メルカプトエタノール、0.01%のBrij−35、5%のグリセロール、1mg/mlのBSAで希釈)を、1倍反応緩衝液(pH7の8mMのMOPS、0.2mMのEDTA、10mMの酢酸マグネシウム、0.02mMの 33P−ATP[500〜1000cpm/pmol])25.5μl中、30〜200μMのCHKtide(KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)の存在下、室温で30分間インキュベートする。反応は、5μlの0.5Mオルトリン酸を用いて停止し、P81フィルタープレートを通して濾過する。フィルタープレートを数回洗浄した後、結合した放射能をシンチレーションカウンターで決定する。
[0159]
SGK1タンパク質キナーゼの阻害は、フィルター結合法で判定することができる(CHK1、CHK2と同様に)。
[0160]
上記および下記で、すべての温度は、℃で示す。以下の実施例では、「通常のワークアップ」は、必要な場合、水を加え、最終生成物の組成に応じて、pHを2と10の間の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、および/または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルでのRf値;溶出剤:酢酸エチル/メタノール 9:1。
[0161]
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M +
FAB(高速原子衝撃)(M+H) +
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H) +(別段の記載がない限り)
APCI−MS(大気圧化学イオン化−質量分析法)(M+H) +

HPLC法A:
カラム:Chromolith Speed ROD
RP−18e 50−4.6mm
溶出剤:
A:水+0.1%のTFA
B:アセトニトリル+0.1%のTFA
勾配:
0.0分 4%のB
2.6分 100%のB
3.3分 100%のB
波長:220nm

HPLC法B:
以下の特徴を有する、Hewlett Packard HP 1100シリーズの装置:イオン源:エレクトロスプレー(正モード);スキャン:100〜1000m/e;フラグメンテーション電圧:60V;ガス温度:300℃、DAD:220nm。
[0162]
流速:2.4ml/分。用いるスプリッタは、DAD後、MSについての流速を0.75ml/分まで低減する。
[0163]
カラム:
Chromolith Speed ROD
RP−18e 50−4.6mm
溶媒:Merck KGaAからのLiChrosolvグレード
溶媒A:H 2O(0.01%のTFA)
溶媒B:アセトニトリル(0.008%のTFA)
勾配:
20%のB→100%のB:0分から2.8分
100%のB:2.8分から3.3分
100%のB→20%のB:3.3分から4分
「極性」条件のための勾配:
5%のB→100%のB:0分から3分
100%のB:3分から3.5分
100%のB→5%のB:3.5分から3.6分

実施例1
1.1 5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)フラン−2−カルボン酸
5.2gの4−フルオロ−3−シアノベンゼンボロン酸、6.5gの5−ブロモフラン−2−カルボン酸、5.6gの炭酸水素ナトリウム、0.5gのテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、40mlのトルエン、32mlのTHFおよび40mlの水を、数回脱気し、窒素で覆う。反応混合物を、窒素下、90℃の浴温で3時間、勢いよく攪拌する。冷却後、この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル(EA)で3回抽出する。水相を、濃塩酸を用いて0℃で酸性化し、EAで数回抽出する。この有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて乾燥し、75%の生成物含量を有する(HPLC−MSによる)、4.2gのベージュ色粉末を得る。
[0164]
1.2 5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)フラン−2−カルボン酸
4.2gの5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)フラン−2−カルボン酸および4.5gの水酸化ヒドラジウムを、ブタノール80ml中で、90℃で一晩加熱する。続いて反応混合物に蒸発処理を行い、1NのNaOHに溶解させ、EAで数回抽出する。水相を、塩酸を用いて酸性化し、沈殿した固体を吸引しながら濾別する。これを、MTBEで粉砕し、再び吸引しながら濾別し、乾燥し、褐色がかった固体としての、4.0gの5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)フラン−2−カルボン酸を得る(91%)。
[0165]
1.3 エチル5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)フラン−2−カルボキシレート(「A2」)
100mgの5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)フラン−2−カルボン酸および78mgのp−トルエンスルホン酸を、エタノール5ml中で、75℃で3日間加熱する。このバッチに蒸発処理を行い、水を加え、混合物を中和する。この混合物を、EAで3回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて乾燥する。RPクロマトグラフィーによる精製によって、30mgのエチル5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)フラン−2−カルボキシレートを得、これは27%の収率に対応する。
[0166]
エステル化のためにメタノールを用いる、類似の手順により、化合物のメチル5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)フラン−2−カルボキシレート(「A1」)が得られる。

実施例2
2.1 tert−ブチル5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)フラン−2−カルボキシレート
12.9gの4−フルオロ−3−シアノベンゼンボロン酸、14.8gのtert−ブチル5−ブロモフラン−2−カルボキシレート、30.0gの炭酸水素ナトリウム、2.0gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、300mlのエチレングリコールジメチルエーテルおよび200mlの水を数回脱気し、窒素で覆う。反応混合物を、窒素下、90℃の浴温で24時間攪拌する。冷却後、この混合物を、水および酢酸エチルで処理し、相を分離する。水相を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、蒸発させて乾燥する。残留物を最初にPEで処理し、続いて少量のEAで処理し、吸引しながら濾別する(K1)。EA母液に蒸発処理を行い、残留物を少量のEAから再結晶する(K2)。乾燥後、K1およびK2の組合せにより、実質的に無色の粉末としての、11.8gのtert−ブチル5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)フラン−2−カルボキシレート(53%)を得る。
[0167]
2.2 tert−ブチル5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)フラン−2−カルボキシレート(「A2a」)
3.74gのtert−ブチル5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)フラン−2−カルボキシレートおよび4.5gの水酸化ヒドラジウムを、ブタノール10ml中で、90℃で一晩加熱する。続いて反応混合物に蒸発処理を行い、EAを含む短いシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製することによって、無色固体としての、2.9gのtert−ブチル5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)フラン−2−カルボキシレート(「A2a」)を得る(74%)。
[0168]
イソプロピル5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)フラン−2−カルボキシレートを介する類似の手順により、化合物のイソプロピル5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)フラン−2−カルボキシレート(「A7」)が得られる。

実施例3
3.1 tert−ブチル5−{3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル}フラン−2−カルボキシレート
300mgのtert−ブチル5−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)フラン−2−カルボキシレート、199mgの5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリドおよび8mgの4−(ジメチルアミノ)ピリジンを、2mlのピリジンおよび100μlのジオキサン中で、90℃で24時間攪拌する。反応混合物に蒸発処理を行い、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量:260mg(58%)のtert−ブチル5−{3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル}フラン−2−カルボキシレート。
[0169]
3.2 5−{3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−lH−インダゾール−5−イル}フラン−2−カルボン酸(「A20」)
240mgのtert−ブチル5−{3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル}フラン−2−カルボキシレートを、1mlのトリフルオロ酢酸および3mlのジクロロメタン中に溶解させ、室温で24時間攪拌する。このバッチに蒸発処理を行い、残留物をジクロロメタンとともに攪拌し、吸引しながら濾別し、乾燥し、209mgの5−{3−[(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル}フラン−2−カルボン酸(「A20」)を得る(定量的)。
[0170]
以下の化合物が、同様に得られる。
[0171]
[Table 23]


[0172]
[Table 24]


[0173]
[Table 25]


[0174]
[Table 26]


[0175]
[Table 27]


[0176]
[Table 28]


[0177]
[Table 29]


[0178]
[Table 30]


[0179]
以下の実施例は、薬剤に関する。
[0180]
実施例A:注射バイアル
100gの本発明による活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムの、3lの2回蒸留水中の溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの活性成分を含有する。
実施例B:坐剤
20gの本発明による活性成分の、100gのソーヤレシチンおよび1400gのカカオ脂との混合物を融解し、型に流し込み、冷却させる。各坐剤は、20mgの活性成分を含有する。
実施例C:溶液
940mlの2回蒸留水中に、1gの本発明による活性成分、9.38gのNaH 2PO 4・2H 2O、28.48gのNa 2HPO 4・12H 2O、および0.1gの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、この溶液を1lに調合し、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
実施例D:軟膏剤
500mgの本発明による活性成分を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
実施例E:錠剤
1kgの本発明による活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が10mgの活性成分を含有するように、圧縮することによって従来様式で錠剤を得る。
実施例F:糖衣錠
錠剤を、実施例Eと同様に圧縮し、続いてショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを従来様式で塗布する。
実施例G:カプセル剤
2kgの本発明による活性成分を、各カプセル剤が、20mgの活性成分を含有するように、従来様式で、硬ゼラチンカプセル中に入れる。
実施例H:アンプル
1kgの本発明による活性成分の、60lの2回蒸留水中の溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含有する。

Claims

[1]
以下の化合物A5、A12、A17、A21、A22、A25及びA27からなる群から選択される1種の化合物、医薬として使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
化合物A5
化学構造
[Chem. 1]


名称 5−(3−ベンゾイルアミノ−1H−インダゾール−5−イル)フラン−2−カルボン酸
化合物A12:
化学構造
[Chem. 2]


名称 5−{3−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル}フラン−2−カルボン酸
化合物A17:
化学構造
[Chem. 3]


名称 5−[3−(3−クロロベンゾイルアミノ)−1H−インダゾール−5−イル]フラン−2−カルボン酸
化合物A21:
化学構造
[Chem. 4]


名称 5−[3−(3−ブロモベンゾイルアミノ)−1H−インダゾール−5−イル]フラン−2−カルボン酸
化合物A22:
化学構造
[Chem. 5]


名称 5−[3−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−1H−インダゾール−5−イル]フラン−2−カルボン酸
化合物A25:
化学構造
[Chem. 6]


名称 5−[3−(3−メチルベンゾイルアミノ)−1H−インダゾール−5−イル]フラン−2−カルボン酸
化合物A27:
化学構造
[Chem. 7]


名称 5−[3−(3−ヒドロキシベンゾイルアミノ)−1H−インダゾール−5−イル]フラン−2−カルボン酸