Description
ムスカリン様M3受容体の拮抗薬としてのヒドロキシ置換窒素複素環の新規エステル、その調製法並びに製薬組成物としてのその使用
DE 102 16 339.1 20020413 20101201 C07D 451/00-14 A61K 31/33-33/44 A61P 1/00-43/00 CAPlus/REGISTRY/MEDLINE/EMBASE/BIOSIS(STN) patcit 1 : 特表平06−505718(JP,A)
EP2003003765 20030411 WO2003087096 20031023 2005529110 20050929 20060411 安藤 倫世
Technical Field
[0001]
本発明は一般式
1の新規化合物、その調製法及び製薬組成物としてのその使用に関する。
[0002]
[Chem. 1]
(式中、X
-及びA、B、R、R
1、R
2、R
3、R
3'、R
4、R
4'、R
X及びR
X'基は、特許請求の範囲及び明細書に記載された意味を有する。)
Disclosure of Invention
Technical Solution
[0003]
本発明は一般式
1の新規化合物に関する。
[0004]
[Chem. 2]
(式中、
X
- は、負の電荷を1個有するアニオン、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物
、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエ
ート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート
、スクシネート、ベンゾエート及びp-トルエンスルホネートからなる群から
選択されたアニオンを示し、
A及びB は、同種でも異種でもよいが、好ましくは同種の-O、-S、-NH、-CH
2、-CH=C
H、-N(C
1-C
4-アルキル)-を示し、
R は、水素、ヒドロキシ、-C
1-C
4-アルキル、-C
1-C
4-アルキロキシ、-C
1-C
4-
アルキレン-ハロゲン、-O-C
1-C
4-アルキレン-ハロゲン、-C
1-C
4-アルキレン
-OH、-CF
3、CHF
2、-C
1-C
4-アルキレン-C
1-C
4-アルキロキシ、-O-COC
1-C
4-ア
ルキル、-O-COC
1-C
4-アルキレン-ハロゲン、-C
1-C
4-アルキレン-C
3-C
6-シク
ロアルキル、-O-COCF
3またはハロゲンを示し、
R
1及びR
2 は、同種でも異種でもよいが、任意に-C
3-C
6-シクロアルキル、ヒドロキ
シまたはハロゲンで置換された-C
1-C
5-アルキルを示すか、
または
R
1及びR
2は一緒に-C
3-C
6-アルキレン-架橋を示し、
R
3、R
4、R
3'及びR
4'は、同種でも異種でもよいが、水素、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-アル
キロキシ、ヒドロキシ、-CF
3、-CHF
2、CN、NO
2またはハロゲンを示し、
R
X及びR
X' は、同種でも異種でもよいが、水素、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-アルキロキ
シ、ヒドロキシ、-CF
3、-CHF
2、CN、NO
2またはハロゲンを示すか、
または
R
X及びR
X'は一緒に単結合または-O、-S、-NH、-CH
2、-CH
2-CH
2-、-N(C
1-C
4-
アルキル)-、-CH(C
1-C
4-アルキル)-及び-C(C
1-C
4-アルキル)
2から選択され
た架橋基を示す。)
[0005]
以下の一般式
1の化合物が好ましい。
式中、
X
- が、塩化物、臭化物、4-トルエンスルホネート及びメタンスルホネートから
選択された負の電荷を1個有するアニオン、好ましくは臭化物を示し、
A及びB が、同種でも異種でもよいが、好ましくは同種の-O、-S、-NHまたは-CH=CH-
を示し、
R が、水素、ヒドロキシ、-C
1-C
4-アルキル、-C
1-C
4-アルキロキシ、CF
3、CHF
2、フッ素、塩素または臭素を示し、
R
1及びR
2 が、同種でも異種でもよいが、任意にヒドロキシ、フッ素、塩素または臭
素で置換された-C
1-C
4-アルキルを示すか、
または
R
1及びR
2は一緒に-C
3-C
4-アルキレン-架橋を示し、
R
3、R
4、R
3'及びR
4'が、同種でも異種でもよいが、水素、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-アル
キロキシ、-CF
3、-CHF
2、CN、NO
2、フッ素、塩素または臭素を示し、
R
X及びR
X' が、同種でも異種でもよいが、水素、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-アルキロキ
シ、ヒドロキシ、-CF
3、-CHF
2、CN、NO
2、フッ素、塩素または臭素を示すか
、
または
R
X及びR
X'が一緒に単結合または-O、-S、-NH-及び-CH
2-から選択された架橋
基を示す。
[0006]
以下の一般式
1の化合物が特に好ましい。
式中、
X
- が、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択された負の電荷を1個
有するアニオン、好ましくは臭化物を示し、
A及びB が、同種でも異種でもよいが、好ましくは同種の-Sまたは-CH=CH-を示し、
R は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、CF
3、また
はフッ素を示し、
R
1及びR
2 が、同種でも異種でもよいが、メチル、エチル、-CH
2Fまたは-CH
2-CH
2F、
好ましくはメチルまたはエチルを示し、
R
3、R
4、R
3'及びR
4'が、同種でも異種でもよいが、水素、メチル、メトキシ、-CF
3また
はフッ素を示し、
R
X及びR
X' が、同種でも異種でもよいが、水素、メチル、メトキシ、-CF
3またはフッ
素を示すか、
または
R
X及びR
X'が一緒に単結合または架橋基-O-を示す。
[0007]
以下の一般式
1の化合物が本発明によれば特に重要である。
式中、
X
- が、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択された負の電荷を1個
有するアニオン、好ましくは臭化物を示し、
A及びB が、同種でも異種でもよいが、好ましくは同種の-Sまたは-CH=CH-を示し、
R が、水素、ヒドロキシまたはメチル、好ましくはヒドロキシを示し、
R
1及びR
2 が、同種でも異種でもよいが、メチルまたはエチルを示し、
R
3、R
4、R
3'及びR
4'が、同種でも異種でもよいが、水素、-CF
3またはフッ素、好ましく
は水素を示し、
R
X及びR
X' が、同種でも異種でもよいが、水素、-CF
3またはフッ素、好ましくは水素
を示すか、または
R
X及びR
X'が一緒に単結合または架橋基-O、好ましくは単結合を示す。
以下の一般式
1の化合物も本発明によれば好ましい。
式中、
X
- が、臭化物を示し、
A及びB が、同種でも異種でもよいが、好ましくは同種の-Sまたは-CH=CH-を示し、
R が、水素、ヒドロキシまたはメチル、好ましくはヒドロキシを示し、
R
1及びR
2 が、メチルを示し、
R
3、R
4、R
3'及びR
4'が、同種でも異種でもよいが、水素またはフッ素、好ましくは水素
を示し、
R
X及びR
X' が、同種でも異種でもよいが、水素またはフッ素、好ましくは水素を示す
か、または
R
X及びR
X'が一緒に単結合または架橋基-O、好ましくは単結合を示す。
[0008]
本発明は、任意に個々の光学異性体、個々のエナンシオマーの混合物またはそのラセミ化合物の形及び任意に薬理学的に許容しうるその酸添加塩の形の式
1の化合物に関する。
一般式
1の化合物においては、水素を表さない場合のR
3、R
4、R
3'及びR
4'基は、各々の場合において“-C-R”基への結合に関して、ortho、metaまたはpara位に配置されている。R
3、R
4、R
3'及びR
4'基のいずれも水素を示さない場合は、好ましくはR
3及びR
3'基はpara位に、好ましくはR
4及びR
4'基はorthoまたはmeta位、もっとも好ましくはmeta位に結合している。R
3及びR
4基の一方及びR
3'及びR
4'基の一方が水素を示す場合には、各々の場合の他方の基は、好ましくはmetaまたはpara位に、もっとも好ましくはpara位に結合している。R
3、R
4、R
3'及びR
4'基のいずれも水素を示さない場合は、R
3、R
4、R
3'及びR
4'基が同一の意味を有する一般式
1の化合物が本発明によれば特に好ましい。
Aが-CH=CH-を示し、Bが-CH=CH-を示す一般式
1の化合物が本発明によれば特に重要である。これらの化合物は一般式
1′に対応する。
[0009]
[Chem. 3]
(式中、X
-及びR、R
1、R
2、R
3、R
3'、R
4、R
4'、R
X及びR
X'基は、前述の意味を有する。)
[0010]
Aが-S-を示し、Bが-S-を示す一般式
1の化合物も本発明によれば特に重要である。これらの化合物は一般式
1″に対応する。
[0011]
[Chem. 4]
(式中、X
-及びR、R
1、R
2、R
3、R
3'、R
4、R
4'、R
X及びR
X'基は、前述の意味を有する。)
[0012]
以下の化合物が本発明によれば特に重要である。
- トロパン-6エキソ-イルベンジレートメトブロマイド、
- トロパン-6エキソ-イル9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロ
マイド、
- トロパン-6エキソ-イル2-ヒドロキシ-2,2-ジチオフェン-アセテートメトブロマ
イド、
- トロパン-6エキソ-イル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロ
マイド、
- トロパン-6エンド-イルベンジレートメトブロマイド、
- トロパン-6エンド-イル9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロ
マイド、
- トロパン-6エンド-イル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロ
マイド、
- トロパン-6エキソ-イル2-ヒドロキシ-2,2-ジチオフェン-アセテートメトブロマ
イド。
使用されているアルキル基は、特に指定のない限り、1乃至4個の炭素原子を有する分枝鎖状及び非分枝鎖状アルキル基である。例には、メチル、エチル、プロピルまたはブチルが含まれる。メチル、エチル、プロピルまたはブチル基はまた、任意に省略形Me、Et、PropまたはBuにより言及されうる。特に指定のない限り、プロピル及びブチルの定義はまた可能な全ての異性体の形を含む。したがって、例えばプロピルには、n-プロピル及びiso-プロピルが含まれ、ブチルにはiso-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等が含まれる。
[0013]
使用されているシクロアルキル基は、特に指定のない限り、3乃至6個の炭素原子を有する脂環式基である。これらはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル基である。本発明によれば、シクロプロピルが本発明の範囲内では特に重要である。
使用されているアルキレン基は、特に指定のない限り、1乃至4個の炭素原子を有する分枝鎖状及び非分枝鎖状の二重結合を有するアルキル架橋である。例には、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンが含まれる。
使用されているアルキレン-ハロゲン基は、特に指定のない限り、ハロゲンによりモノ-、ジ-またはトリ置換された、好ましくはジ置換された、1乃至4個の炭素原子を有する分枝鎖状及び非分枝鎖状の二重結合を有するアルキル架橋である。したがって、特に指定のない限り、アルキレン-OH基は、特に指定のない限り、ヒドロキシによりモノ-、ジ-またはトリ置換された、好ましくはモノ置換された、1乃至4個の炭素原子を有する分枝鎖状及び非分枝鎖状の二重結合を有するアルキル架橋を示す。
使用されているアルキロキシ基は、特に指定のない限り、酸素原子により結合されている、1乃至4個の炭素原子を有する分枝鎖状及び非分枝鎖状アルキル基である。例えば以下のもの、メチロキシ、エチロキシ、プロピロキシまたはブチロキシが言及されうる。メチロキシ、エチロキシ、プロピロキシまたはブチロキシ基はまた、任意に省略形MeO、EtO、PropOまたはBuOにより言及されうる。特に指定のない限り、プロピロキシ及びブチロキシの定義はまた可能な全ての異性体の形を含む。したがって、例えばプロピロキシには、n-プロピロキシ及びiso-プロピロキシが含まれ、ブチロキシにはiso-ブチロキシ、sec-ブチロキシ及びtert-ブチロキシ等が含まれる。アルコキシという用語も、本発明の範囲内においてはアルキロキシという用語の代わりに使用しうる。メチロキシ、エチロキシ、プロピロキシまたはブチロキシ基はまた、任意にメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシとも言及されうる。
[0014]
使用されているアルキレン-アルキロキシ基は、特に指定のない限り、アルキロキシ基によりモノ-、ジ-またはトリ置換された、好ましくはモノ置換された、1乃至4個の炭素原子を有する分枝鎖状及び非分枝鎖状の二重結合を有するアルキル架橋である。
使用されている-O-CO-アルキル基は、特に指定のない限り、エステル基により結合されている、1乃至4個の炭素原子を有する分枝鎖状及び非分枝鎖状アルキル基である。アルキル基はエステル基のカルボニル炭素に直接結合している。-O-CO-アルキル-ハロゲン基という用語は、同様に理解されるべきである。-O-CO-CF
3基はトリフルオロアセテートを示す。
本発明の範囲内では、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。特に指定のない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。CO基はカルボニル基を示す。
以下で説明するように、本発明による化合物は、一部はすでに当業者に公知の方法と同様にして調製されうる(図式1)。
[0015]
[Chem. 5]
図式1:
[0016]
式
3のカルボン酸誘導体は、当業者に公知であるかまたは当業者に公知の合成方法により得られる。適当に置換されたカルボン酸のみが当業者に公知の場合には、式
3の化合物は、対応するアルコールを用いた酸-または塩基-触媒エステル化により、または対応するハロゲン試薬を用いたハロゲン化によりそれから直接得られる。
式
2の化合物を出発物質として、R′が、例えば塩素またはC
1-C
4-アルキロキシを示す式
3のカルボン酸誘導体誘導体との反応により一般式
4のエステルが得られる。R′がC
1-C
4-アルキロキシの場合には、この反応は、例えば、高温、好ましくは約50〜150℃、更に好ましくは約90〜100℃、及び低圧、好ましくは500ミリバール未満、最も好ましくは75ミリバール未満においてナトリウム融液中で実施しうる。あるいは、R′がC
1-C
4-アルキロキシを示す誘導体
3の代わりに、対応する酸クロライド(R′=Cl)も使用しうる。
このようにして得られた式
4の化合物は、R
2及びXが前述の意味を有する化合物R
2-Xとの反応により式
1の目標化合物に変換しうる。この合成工程はまた、第WO 92/16528号に開示されている合成の実施例と同様にして実施してもよい。R
1及びR
2が一緒にアルキレン架橋を形成する場合には、当業者には明らかなように試薬R
2-Xを添加する必要はない。この場合には、式
4の化合物は前述の定義による適する置換基R
1(例えば、-C
3-C
5-アルキレン-ハロゲン)を含み、アミンの分子内環化により式
1の化合物が得られる。
あるいは、Rがハロゲンを示す式
4の化合物は、図式2に示される方法により調製してもよい。
[0017]
[Chem. 6]
図式2:
[0018]
この場合には、Rがヒドロキシを示す式
4の化合物を、適するハロゲン試薬を用いてRがハロゲンを示す式
4の化合物に変換する。図式2にしたがって実施されるハロゲン化反応に使用される方法は当業者には十分公知である。
図式1から明らかなように、一般式
4の中間体生成物は非常に重要である。したがって、別の面においては、本発明は、任意にその酸添加塩の形である式
4の中間体に関する。
[0019]
[Chem. 7]
(式中、A、B、R、R
1、R
3、R
3'、R
4、R
4'、R
X及びR
X'基は前述の定義のとおりである。)
[0020]
酸添加塩とは、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩から選択される塩を意味する。
一般式
1の化合物の場合と同様に、一般式
4の化合物においても同様に、R
3、R
4、R
3'及びR
4'基が水素を表さない場合には、各々の場合において“-C-R”基への結合に関して、ortho、metaまたはpara位に配置されている。R
3、R
4、R
3'及びR
4'基のいずれも水素を示さない場合は、好ましくはR
3及びR
3'基はpara位に、好ましくはR
4及びR
4'基はorthoまたはmeta位、もっとも好ましくはmeta位に結合している。R
3及びR
4基の一方及びR
3'及びR
4'基の一方が水素を示す場合には、各々の場合の他方の基は、好ましくはmetaまたはpara位に、もっとも好ましくはpara位に結合している。R
3、R
4、R
3'及びR
4'基のいずれも水素を示さない場合は、本発明によれば特に好ましい一般式
4の化合物は、R
3、R
4、R
3'及びR
4'基が同一の意味を有するそれである。
図式1から明らかなように、式
2の化合物は式
1の化合物を調製するための出発物質として使用される。これらの化合物は一部は先行技術において公知である(Jones, J. Chem. Soc 1959, 615; D. E. Justice, THL 1995 4689-4692)。したがって、別の面においては、本発明は、一般式
4の化合物の調製のための任意にその酸添加塩の形の、一般式
2の化合物のまだ知られていない使用に関する。
[0021]
[Chem. 8]
(式中、R
1は、水素、または任意に-C
3-C
6-シクロアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで置換された-C
1-C
5-アルキルを示す。)
[0022]
酸添加塩とは、塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩から選択される塩を意味する。
R
1が、水素、または任意にヒドロキシ、フッ素、塩素または臭素で置換されたC
1-C
4-アルキルを示す、任意にその酸添加塩の形の、前述の一般式
2の化合物を使用することが好ましい。
R
1が、水素、メチル、エチル、-CH
2Fまたは-CH
2-CH
2F、好ましくはメチルまたはエチルを示す、任意にその酸添加塩の形の、前述の一般式
2の化合物を使用することが特に好ましい。
R
1が、水素、メチルまたはエチルを示す、任意にその酸添加塩の形の、一般式
2の化合物の前述の使用が本発明によれば特に重要である。
R
1が、水素またはメチルを示す、任意にその酸添加塩の形の、一般式
2の化合物の前述の使用が本発明によればまた好ましい。
更に本発明は、一般式
1の化合物を調製するための出発物質としての前述の一般式
2の化合物の使用に関する。
以下に記載する合成の実施例は、本発明を更に説明するのに役立つ。しかしながら、それらは以下に実施例により記載する内容に本発明を限定することなく、単に方法の実施例として、本発明の更なる説明としてみなされるべきである。
塩基2a及び2bの調製
[0023]
[Chem. 9]
[0024]
式
2a及び
2bの化合物は、当業者に公知の方法により調製しうる(Jones, J. Chem. Soc 1959, 615; D. E. Justice, THL 1995 4689-4692を参照されたい)。
Mode for the Invention 1
[0025]
トロパン-6エキソ-イルベンジレートメトブロマイド:
[0026]
[Chem. 10]
[0027]
1.1.:メチルベンジレート3a:
90g(0.394モル)のベンジル酸を900mlのアセトニトリルに溶解させ、5℃において109.6g(0.72モル)のDBUを滴下する。204.4g(1.44モル)のヨウ化メチルを添加した後混合物を周囲温度(約20〜23℃)において24時間攪拌する。溶液を残留物が得られるまで蒸発させ、残留物をジエチルエーテルにとり、水で抽出する。有機相を5%の炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸留により除去する。生成物をシクロヘキサンから再結晶させることにより精製する。収量:77.19gの白色結晶(=理論値の81%);融点:74〜76℃。
1.2.:トロパン-6エキソ-イルベンジレート4a:
1.2gの化合物
2aを2.42gのメチルベンジレート
3a及び10mgのナトリウムと一緒にして70ミリバールにおいて1時間100℃に加熱する。混合物を冷却し、10mlのアセトニトリルを添加して過剰のナトリウムを分解させる。次いで溶媒を減圧蒸留により除去する。残留物を100mlのトルエンと一緒にして100mlの水で1回洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する(約100mlのシリカゲル;150mlの酢酸エチル、次いで約500mlの溶媒混合物(ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール=70:20:10))。収量:2.2g(74%);融点:135℃。
1.3.:トロパン-6エキソ-イルベンジレートメトブロマイド:
2.1gの化合物
4aを40mlのアセトニトリル及び40mlのジクロロメタンに溶解させ、臭化メチルの50%アセトニトリル溶液3.42gと一緒にする。混合物を周囲温度において24時間攪拌し、沈殿した結晶を吸引濾過してジエチルエーテルで洗浄する。収量:2.4g(90%);融点:264℃。
Mode for the Invention 2
[0028]
トロパン-6エキソ-イル9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド:
[0029]
[Chem. 11]
[0030]
2.1.:メチル9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート3b:
50.4g(0.223モル)の9-ヒドロキシ-9-フルオレンカルボン酸を500mlのメタノールに溶解させ、5ml(0.089モル)の濃硫酸と一緒にして1時間還流する。冷却後、100mlの炭酸水素ナトリウム溶液(約pH8)を添加し、メタノールを減圧蒸留により大部分除去する。残留物をジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を乾燥させ、乾燥するまで溶媒を蒸発させる。生成物を酢酸エチルから再結晶させることにより精製する。収量:50.0g(=理論値の93%)。
2.2.:トロパン-6エキソ-イル9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート4b:
1.05gの
2a、2.4gのメチル9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート
3b及び10mgのナトリウムを100℃及び70ミリバールにおいて1時間攪拌する。混合物を冷却し、10mlのアセトニトリルを添加して過剰のナトリウムを分解させる。次いで溶媒を減圧蒸留により除去する。残留物を100mlのトルエンと一緒にして100mlの水で1回洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する(約100mlのシリカゲル;150mlの酢酸エチル、次いで約500mlの溶媒混合物(ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール=70:20:10))。収量:1.1g(44%);融点:154℃。
2.3.:トロパン-6エキソ-イル9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド:
1.1gの
4bを20mlのアセトニトリル及び20mlのジクロロメタンに溶解させ、臭化メチルの50%アセトニトリル溶液1.82gと一緒にして周囲温度において24時間攪拌する。次いで溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物を5mlのメタノールにとり、30mlのアセトンと一緒にする。2時間後、沈殿した結晶を吸引濾過する。収量:0.7g(50%);融点:>300℃(分解)。
Mode for the Invention 3
[0031]
トロパン-6エキソ-イル2-ヒドロキシ-2,2-ジチオフェン-アセテートメトブロマイド:
[0032]
[Chem. 12]
[0033]
3.1.:トロパン-6エキソ-イル2-ヒドロキシ-2,2-ジチオフェン-アセテート4c:
1.05gの
2a、2.54gのメチルジチエニルグリコレート
3c及び10mgのナトリウムを100℃及び70ミリバールにおいて1時間攪拌する。混合物を冷却し、10mlのアセトニトリルを添加して過剰のナトリウムを分解させる。次いで溶媒を減圧蒸留により除去する。残留物を100mlのトルエンと一緒にして100mlの水で1回洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する(約100mlのシリカゲル;150mlの酢酸エチル、次いで約500mlの溶媒混合物(ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール=70:20:10))。収量:0.9g(35%);融点:141℃。
3.2.:トロパン-6エキソ-イル2-ヒドロキシ-2,2-ジチオフェン-アセテートメトブロマイド:
0.9gの
4cを20mlのアセトニトリル及び20mlのジクロロメタンに溶解させ、臭化メチルの50%アセトニトリル溶液1.42gと一緒にして周囲温度において24時間攪拌する。沈殿した結晶を吸引濾過してエーテルで洗浄する。収量:0.9g(79%);融点:220℃(分解)。
Mode for the Invention 4
[0034]
トロパン-6エキソ-イル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド:
[0035]
[Chem. 13]
[0036]
4.1.:メチル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート3d:
a)メチルキサンテン-9-カルボキシレート:
21.75g(0.95モル)のナトリウム及び1500mlのエタノールからナトリウムエトキシド溶液を調製する。214g(0.95モル)のキサンテン-9-カルボン酸をこの溶液に添加し、得られた懸濁液を周囲温度において1時間攪拌する。次いで固体を分離し、1500mlのジエチルエーテルで洗浄し、単離した結晶を1500mlのジメチルホルムアミド中に懸濁させて、攪拌しながら126.73ml(2.0モル)のヨウ化メチルと一緒にする。形成された溶液を周囲温度に24時間放置し、次いで水で希釈して総量を6リットルとし、結晶化させ、吸引濾過し、水で洗浄して乾燥させる。収量:167gの白色結晶(=理論値の74%);融点:82℃。
b)メチル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート
3d:
48.05g(0.2モル)のメチルキサンテン-9-カルボキシレートを1200mlのテトラヒドロフランに溶解させ、0℃において23.63g(0.2モル)のカリウムtert-ブトキシドを添加する。次いで酸素を−10〜−5℃において2時間パイプで送り、混合物を2Nの塩酸で酸性にし、溶媒の大部分を蒸留により除去する。残留物を酢酸エチル及び水で抽出し、有機相をNa
2S
2O
5水溶液で抽出し、水で洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸留により除去する。生成物をジイソプロピルエーテル及びシクロヘキサンから結晶化させることにより生成する。収量:11.0gの白色結晶(=理論値の22%)。
4.2.:トロパン-6エキソ-イル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート4d:
0.705gの
2a、2.60gのメチル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート
3d及び10mgのナトリウムを100℃及び70ミリバールにおいて2時間攪拌する。混合物を冷却し、10mlのアセトニトリルを添加して過剰のナトリウムを分解させる。次いで溶媒を減圧蒸留により除去する。残留物を100mlのトルエンと一緒にして100mlの水で1回洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去する。残留物をクロマトグラフィーにより精製する(約100mlのシリカゲル;150mlの酢酸エチル、次いで約500mlの溶媒混合物(ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール=70:20:10))。収量:0.45g(25%);非晶質固体。
4.3.:トロパン-6エキソ-イル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド:
0.45gの
4dを4.5mlのアセトニトリルに溶解させ、臭化メチルの50%アセトニトリル溶液0.50gと一緒にして周囲温度において24時間攪拌する。沈殿した結晶を吸引濾過してエーテルで洗浄する。収量:0.3g(53%);融点:255℃。
Mode for the Invention 5
[0037]
トロパン-6エンド-イルベンジレートメトブロマイド:
[0038]
[Chem. 14]
[0039]
5.1.:メチルベンジレート3a:
工程1.1にしたがって調製される。
5.2.:トロパン-6エンド-イルベンジレート4e:
0.6gの
2b及び1.6gのメチルベンジレート
3aを10mlのトルエンに溶解させ、20mgのNaHと一緒にする。生成するメタノールを蒸留により除去しながら混合物を140℃に加熱する。2時間後に冷却し、20mlの水を添加し、有機相を分離して、30mlの1Nの塩酸で2回抽出する。水性相は炭酸カリウムと一緒にして、30mlのジクロロメタンで2回抽出する。一緒にした有機相を乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物をアセトンからエーテル性HCl(飽和)を用いて結晶化させる。収量:1.2g;融点:265℃。
5.3.:トロパン-6エンド-イルベンジレートメトブロマイド:
1.2gの
4eを50mlの水に溶解させ、炭酸カリウムと一緒にして、30mlのジクロロメタンで2回抽出する。有機相は乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去する。残留物を5mlのアセトニトリルにとり、臭化メチルの50%アセトニトリル溶液0.5gと一緒にする。混合物を周囲温度において24時間攪拌し、沈殿した結晶を吸引濾過して、アセトン及びエーテルで洗浄する。収量:1.0g(66%);融点:229℃。
Mode for the Invention 6
[0040]
トロパン-6エンド-イル9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド:
[0041]
[Chem. 15]
[0042]
6.1.:メチル9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート3b:
工程2.1と同様にして調製される。
6.2.:トロパン-6エンド-イル9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート4f:
0.6gの
2b及び1.6gのメチル9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート
3bを10mlのトルエンに溶解させ、20mgのNaHと一緒にする。生成するメタノールを蒸留により除去しながら混合物を140℃に加熱する。2時間後に冷却し、20mlの水を添加し、有機相を分離して、30mlの1Nの塩酸で2回抽出する。水性相は炭酸カリウムと一緒にして、30mlのジクロロメタンで2回抽出する。一緒にした有機相を乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物をアセトンから飽和させたエーテル性HClを用いて結晶化させる。収量:1.2g(73%);融点:261℃。
6.3.:トロパン-6エンド-イル9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド:
1.2gの
4fを50mlの水に溶解させ、炭酸カリウムと一緒にして、30mlのジクロロメタンで2回抽出する。有機相は乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去する。残留物を5mlのアセトニトリルにとり、臭化メチルの50%アセトニトリル溶液0.5gと一緒にする。混合物を周囲温度において24時間攪拌し、沈殿した結晶を分離して、アセトン及びエーテルで洗浄する。収量:(70%)。
Mode for the Invention 7
[0043]
トロパン-6エンド-イル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド:
[0044]
[Chem. 16]
[0045]
7.1.:メチル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート3d:
工程4.1と同様にして調製される。
7.2.:トロパン-6エンド-イル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート4g:
0.6gの
2b及び1.6gのメチル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート
3dを10mlのトルエンに溶解させ、20mgのNaHと一緒にする。生成するメタノールを蒸留により除去しながら混合物を140℃に加熱する。2時間後に冷却し、20mlの水を添加し、有機相を分離して、30mlの1Nの塩酸で2回抽出する。水性相は炭酸カリウムと一緒にして、30mlのジクロロメタンで2回抽出する。一緒にした有機相を乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物をアセトンから飽和させたエーテル性HClを用いて結晶化させる。収量:1.1g(73%);融点:212℃。
7.3.:トロパン-6エンド-イル9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド:
1.1gの
4gを50mlの水に溶解させ、炭酸カリウムと一緒にして、30mlのジクロロメタンで2回抽出する。有機相は乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去する。残留物を5mlのアセトニトリルにとり、臭化メチルの50%アセトニトリル溶液0.5gと一緒にする。混合物を周囲温度において24時間攪拌し、沈殿した結晶を分離して、アセトン及びエーテルで洗浄する。収量:1.0g(72%);融点:250℃。
Mode for the Invention 8
[0046]
トロパン-6エンド-イル2-ヒドロキシ-2,2-ジチオフェン-アセテートメトブロマイド:
[0047]
[Chem. 17]
[0048]
8.1.:トロパン-6エンド-イル2-ヒドロキシ-2,2-ジチオフェン-アセテート4h:
0.6gの
2b及び1.7gのメチルジ-(2-チエニル)グリコレート
3cを10mlのトルエンに溶解させ、20mgのNaHと一緒にする。生成するメタノールを蒸留により除去しながら混合物を140℃に加熱する。2時間後に冷却し、20mlの水を添加し、有機相を分離して、30mlの1Nの塩酸で2回抽出する。水性相は炭酸カリウムと一緒にして、30mlのジクロロメタンで2回抽出する。一緒にした有機相を乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物をアセトンから飽和させたエーテル性HClにより結晶化させる。収量:1.1g(65%);融点:242℃。
8.3.:トロパン-6エンド-イル2-ヒドロキシ-2,2-ジチオフェン-アセテートメトブロマイド:
1.1gの
4hを50mlの水に溶解させ、炭酸カリウムと一緒にして、30mlのジクロロメタンで2回抽出する。有機相は乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去する。残留物を5mlのアセトニトリルにとり、臭化メチルの50%アセトニトリル溶液0.5gと一緒にする。混合物を周囲温度において24時間攪拌し、沈殿した結晶を分離して、アセトン及びエーテルで洗浄する。収量:1.1g(79%);融点:218℃。
[0049]
式
1の本発明による化合物は、M3受容体(ムスカリン様受容体サブタイプ3)の拮抗薬であることが見いだされた。本発明による化合物は、M3受容体親和性に関して100nM未満のKi値を有する。これらの値は以下に記載する方法により決定された。
薬品
3H-NMSは、比放射能が3071GBq/mmol(83Ci/mmol)であり、ブラウンシュワイクのMessrs Amershamから得られた。その他の全ての試薬は、ハイデルベルクのServa及びダルムシュタットのMerckから得られた。
細胞膜:
本出願人らは、ヒトのムスカリン様受容体サブタイプhm1〜hm5(BONNER)に対応する遺伝子の核酸を入れたCHO(中国のハムスターの卵巣)細胞の細胞膜を使用した。所望のサブタイプの細胞膜を解凍し、ガラス・ホモジナイザーを用いて手動で再び懸濁させ、HEPES緩衝液で希釈して最終濃度を20〜30mgのタンパク質/mlとした。
受容体結合研究:
結合の分析は、1mlの最終体積について実施し、種々の濃度の100μlの未標識物質、100μlの放射性リガンド(3H-N-メチルスコポラミン(3H-NMS)2nモル/リットル)、200μlの膜調製品及び600μlのHEPES緩衝液(20ミリモル/リットルのHEPES、10ミリモル/リットルのMgCl
2、100ミリモル/リットルのNaClを含み、1モル/リットルのNaOHでpHを7.4に調整)から構成された。非特定結合は、10μモル/リットルのアトロピンを用いて決定した。調製品は、二重測定として、96穴ミクロタイタープレート(Beckman、ポリスチレン、No.267001)中37℃において45分間培養させた。培養は、Inotech Cell Harvester(タイプIH110)を用い、Whatman G-7フィルターで濾過することにより終了させた。フィルターを3mlの氷冷HEPES緩衝液で洗浄し、測定前に乾燥させた。
放射能の測定:
2次元のデジタルオートラジオグラフ(Berthold、Wildbad、タイプ3052)を用い、フィルターマットの放射能を同時に測定した。
評価:
1受容体2リガンド反応のモデル(SysFitソフトウェア、SCHITTKOWSKI)を用い、質量作用の法則から直接誘導された計算式を用いてKi値を計算した。
文献:
BONNER TI、ムスカリン様アセチルコリン受容体の新しいサブタイプ
Trends Pharmacol. Sci. 10, Suppl.: 11-15 (1989) ;
SCHITTKOWSKI 非線形方程式の系におけるKパラメータの見積もり
Numer Math.68: 129-142 (1994)
[0050]
本発明による式
1の化合物は、治療の分野におけるその使用範囲を特徴とする。本発明による式
1の化合物は、好ましくは抗コリン作用薬としての薬剤活性に基づいて使用されうる用途が特に言及される。
これらは、例えば、喘息またはCOPD(慢性閉塞性肺疾患)の治療である。一般式
1の化合物はまた、迷走神経により誘導された洞性徐脈の治療及び心拍疾患の治療に使用しうる。一般的には、本発明による化合物はまた、例えば胃腸管における痙攣の治療に治療的に使用されうる。それらはまた、例えば、尿路における痙攣の治療及び生理痛の治療にも使用されうる。前述の指摘の範囲の中では、本発明による式
1の化合物を用いた喘息及びCOPDの治療が特に重要である。
一般式
1の化合物は、それだけで、またはその他の式
1の活性物質と共に使用しうる。一般式
1の化合物はまた、その他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用しうる。これらは、特に、β-擬態物質、抗アレルギー性物質、ドーパミン作用薬、PAF拮抗薬、PDE-IV阻害物質、ロイコトリエン拮抗薬、p38キナーゼ阻害物質、EGFRキナーゼ阻害物質及びコルチコステロイド並びにそれらの活性物質の組合せである。
本発明にしたがって式
1の化合物とともに使用しうるβ-擬態物質の例には、バンブテロール(bambuterol)、ビトルテロール(bitolterol)、カルブテロール(carbuterol)、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール(ibuterol)、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール(reproterol)、サルメテロール(salmeterol)、スルホンテロール(sulphonterol)、テルブタリン、トルブテロール(tolubuterol)、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニレトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール、任意にそれらのラセミ化合物、エナンシオマー、ジアステレオマーの形及び任意にそれらの薬理学的に許容しうる酸添加塩、溶媒和物及び/または水和物が含まれる。最も好ましくは、本発明にしたがって式
1の化合物とともに活性物質として使用されるβ-擬態物質は、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、任意にそれらのラセミ化合物、エナンシオマー、ジアステレオマーの形及び任意にそれらの薬理学的に許容しうる酸添加塩及び水和物から選択される。前述のβ-擬態物質のうち、化合物フォルモテロール及びサルメテロールが特に好ましく、任意にそれらのラセミ化合物、エナンシオマー、ジアステレオマーの形及び任意にそれらの薬理学的に許容しうる酸添加塩及びそれらの水和物も好ましい。本発明によれば、例えば、塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩及びシナフォエート(xinafoate)から選択されるβ-擬態物質の酸添加塩が好ましい。サルメテロールの場合には、塩化水素塩、硫酸塩及びシナフォエートから選択された塩が特に好ましく、それらのうちシナフォエートが特に好ましい。フォルモテロールの場合には、塩化水素塩、硫酸塩及びフマル酸塩から選択された塩が特に好ましく、それらのうち塩化水素塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明によれば、フォルモテロールのフマル酸塩が特別に重要である。
[0051]
本発明の範囲内では、任意に式
1の化合物とともに使用しうるコルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド(budesonide)、フルチカゾン(fluticasone)、モメタゾン(mometasone)、シクレソニド(ciclesonide)、ロフレポニド(rofleponide)、GW 215864、KSR 592、ST-126及びデキサメタゾンから選択された化合物でもよい。好ましくは、本発明の範囲内では、コルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンから選択された化合物であり、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドが重要であり、フルチカゾンが特に重要である。場合によっては、本出願の範囲内では、ステロイドという用語が、それだけでコルチコステロイドという用語の代わりに使用される。本発明の範囲内のステロイドに関する言及はいずれも、ステロイドから形成されうる塩又は誘導体に関する言及を含む。可能な塩又は誘導体の例には、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、燐酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩またはフロ酸塩が含まれる。場合によっては、コルチコステロイドはまたその水和物の形でもよい。
本発明にしたがって式
1の化合物と組み合わせて使用しうるPDE-IV阻害物質の例には、エンプロフィリン、ロフルミラスト(roflumilast)、アリフロ(ariflo)、Bay-198004、CP-325,366、BY343、D-4396(Sch-251591)、V-11294A及びAWD-12-281から選択された化合物が含まれる。好ましいPDE-IV阻害物質は、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ及びAWD-12-281から選択された化合物であり、AWD-12-281が本発明による式
1の化合物との組合せパートナーとして特に好ましい。前述のPDE-IV阻害物質に関する言及はいずれも、本発明の範囲内では、存在しうる薬理学的に許容しうるその酸添加塩に関する言及を含む。前述のPDE-IV阻害物質により形成されうる生理学的に許容しうる酸添加塩とは、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸塩、琥珀酸、乳酸、クエン酸、酒石酸塩及びマレイン酸の塩から選択された薬学的に許容しうる塩を意味する。本発明によれば、これに関しては、酢酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩及びメタンスルホン酸塩から選択された塩が好ましい。
[0052]
本発明の範囲内では、任意に式
1の化合物とともに使用しうるドーパミン作用薬という用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン(cabergolin)、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド(pergolide)、プラミペクソール(pramipexol)、ロキシンドール(roxindol)、ロピニロール(ropinirol)、タリペクソール(talipexol)、テルグリド(tergurid)及びヴィオザン(viozan)から選択された化合物を示す。本発明の範囲内では、式
1の化合物との組合せパートナーとしてプラミペクソール、タリペクソール及びヴィオザンから選択されたドーパミン作用薬を使用するのが好ましく、プラミペクソールが特に重要である。前述のドーパミン作用薬に関する言及はいずれも、本発明の範囲内では、存在しうる薬理学的に許容しうるその酸添加塩及び水和物に関する言及を含む。前述のドーパミン作用薬により形成されうる生理学的に許容しうる酸添加塩とは、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、琥珀酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択された薬学的に許容しうる塩を意味する。
本発明にしたがって式
1の化合物と組み合わせて使用しうる抗アレルギー性物質の例には、エピナスチン(epinastin)、セチリジン(cetirizin)、アゼラスチン(azelastin)、フェクソフェナジン(fexofenadin)、レボカバスチン(levocabastin)、ロラタジン(loratadine)、ミゾラスチン(mizolastin)、ケトチフェン、エメダスチン(emedastin)、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セックスクロロフェニラミン(cexchloropheniramine)、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン(ebastin)、デスロラチジン(desloratidine)及びメクリジンが含まれる。本発明の範囲内で、本発明による式
1の化合物と組み合わせて使用しうる好ましい抗アレルギー性物質は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェクソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンから選択され、エピナスチン及びデスロラチジンが特に好ましい。前述の抗アレルギー性物質に関する言及はいずれも、本発明の範囲内では、存在しうる薬理学的に許容しうるその酸添加塩に関する言及も含む。
[0053]
本発明にしたがって式
1の化合物との組合せとして使用しうるPAF拮抗薬の例には、4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3-(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピンが含まれる。
本発明にしたがって式
1の化合物との組合せとして使用しうるEGFRキナーゼ阻害物質の例には、特に、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチロキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチロキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-(2-{4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピロキシ]-7-メトキシ-キナゾリンが含まれる。前述のEGFRキナーゼ阻害物質に関する言及はいずれも、本発明の範囲内では、存在しうる薬理学的に許容しうるその酸添加塩に関する言及も含む。EGFRキナーゼ阻害物質により形成されうる生理学的または薬理学的に許容しうるその酸添加塩とは、本発明によれば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、琥珀酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択された薬学的に許容しうる塩を意味する。酢酸、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及びメタンスルホン酸の塩から選択されたEGFRキナーゼ阻害物質の塩が本発明によれば好ましい。
[0054]
本発明にしたがって式
1の化合物との組合せとして使用しうるp38キナーゼ阻害物質の特に好ましい例には、1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタリン-1-イル]-尿素、1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタリン-1-イル]-尿素、1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタリン-1-イル]-尿素、1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタリン-1-イル]-尿素または1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタリン-1-イル]-尿素が含まれる。前述のp38キナーゼ阻害物質に関する言及はいずれも、本発明の範囲内では、存在しうる薬理学的に許容しうるその酸添加塩に関する言及も含む。p38キナーゼ阻害物質により形成されうる生理学的または薬理学的に許容しうるその酸添加塩とは、本発明によれば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、琥珀酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択された薬学的に許容しうる塩を意味する。
式
1の化合物をその他の活性物質とともに使用する場合には、前述の化合物の種類の中では、ステロイド、PDE-IV阻害物質またはβ-擬態物質との組合せが特に好ましい。β-擬態物質、特に持続型β-擬態物質との組合せが特に重要である。本発明による式
1の化合物とサルメテロールまたはフォルモテロールとの組合せが特に好ましい。
式
1の塩を投与するのに適する製剤には、例えば錠剤、カプセル、座薬及び溶液等が含まれる。本発明による化合物の吸入による投与も、本発明によれば(特に喘息またはCOPDの治療には)特に重要である。薬学的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.05〜90質量%、好ましくは0.1〜50質量%である。適する錠剤は、例えば、活性物質を公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギニン酸のような錠剤分解物質、澱粉またはゼラチンのようなバインダー、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような滑剤及び/またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはポリ酢酸ビニルのような放出遅延剤と混合することにより得られる。錠剤はまた複数の層を含みうる。
[0055]
したがって、塗膜付きの錠剤は、錠剤と同様にして製造されたコアに、通常錠剤の塗膜に使用される物質、例えばコリドン(collidone)またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖をコーティングすることにより調製しうる。遅延放出したり不適合性を回避するためにコアも多くの層から構成しうる。同様にして錠剤の塗膜は、可能であれば前述の錠剤のための賦形剤を用いて、遅延放出のために多くの層から構成しうる。
本発明による活性物質またはその組合せを含むシロップまたはエリキシルは、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖のような甘味料及び調味料、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物のような香料を追加して含みうる。それらはまた、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような懸濁補助薬または増粘剤、例えば脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物のような加湿薬、またはp-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤も含みうる。
溶液は、例えば、等張剤、p-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加して、任意に乳化剤及び/または分散剤を使用して通常の方法で調製されるが、希釈剤として水を使用する場合には、例えば、有機溶媒を任意に可溶化剤または溶解助剤として使用してもよいし、溶液を注射用のバイアルまたはアンプルまたは輸液用の瓶に移してもよい。
1種以上の活性物質または活性物質の組合せを含むカプセルは、例えば、活性物質をラクトースまたはソルビトールのような不活性キャリヤーと混合し、それらをゼラチンカプセルに充填することにより調製しうる。
適する座薬は、例えば、中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体のような、この目的のために供給されるキャリヤーとともに混合することにより調製しうる。
使用しうる賦形剤には、例えば、水、パラフィン(例えば、石油留分)のような薬学的に許容しうる有機溶媒、植物油(例えば、ラッカセイ油またはゴマ油)、一価又は多価アルコール(例えば、エタノールまたはグリセロール)、例えば天然鉱物粉末(例えば、カオリン、粘土、タルク、白亜)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散させたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、甘蔗糖、ラクトース及びグルコース)のようなキャリヤー、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が含まれる。
[0056]
経口使用の場合には、錠剤は明らかに、明記されたキャリヤーの他に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び燐酸二カルシウムのような添加剤を、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等のような種々の追加の物質とともに含みうる。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤も、錠剤の製造に使用しうる。水性懸濁液の場合には、活性物質は前述の賦形剤の他に種々の調味料または着色料と組合せうる。
喘息またはCOPDの治療に式
1の化合物を投与する場合には、吸入に適する製剤または薬学的配合物を使用することが本発明によれば特に好ましい。吸入可能な製剤には、吸入可能粉末、噴射剤を含む計量エアゾールまたは噴射剤を含まない吸入可能溶液が含まれる。本発明の範囲内では、噴射剤を含まない吸入可能溶液という用語はまた、使える状態である濃度または無菌の吸入溶液も含む。本発明の範囲内で使用しうる配合物は、本明細書の次の部分において詳細に記載する。
本発明にしたがって使用しうる吸入可能粉末は、
1をそれだけで、または適する生理学的に許容しうる賦形剤と混合して含みうる。
活性物質
1が生理学的に許容しうる賦形剤と混合して存在する場合には、本発明によるこれらの吸入可能粉末の調製には以下の生理学的に許容しうる賦形剤、すなわち、単糖類(例えば、グルコースまたはアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、蔗糖、麦芽糖)、オリゴ-及び多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)またはこれらの賦形剤の混合物を使用しうる。好ましくは、単糖類または二糖類が使用されるが、ラクトースまたはグルコースを、特に、排他的ではないが水和物の形で使用するのが好ましい。本発明においてはラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も好ましい。
[0057]
本発明による吸入可能粉末の範囲内では、賦形剤の最大平均粒度は250μm以下、好ましくは10乃至150μm、最も好ましくは15乃至180μmである。前述の賦形剤に平均粒度が1〜9μmのより微細な賦形剤を添加することが適する場合もある。これらの微細な賦形剤もまた前述の可能な賦形剤群から選択される。本発明による吸入可能粉末を調製するためには、最後に、微粉にした活性物質
1、好ましくは平均粒度が0.5乃至10μm、更に好ましくは1乃至5μmの活性物質
1を賦形剤混合物に添加する。粉砕及び微粉化し、最後に成分を混合することにより本発明による吸入可能粉末を製造する方法は当業者には公知である。本発明による吸入可能粉末は、先行技術から公知の吸入器を用いて投与しうる。
本発明による噴射剤を含む吸入エアゾールは、噴射剤ガス中に溶解させた、または分散させた形の化合物
1を含みうる。化合物
1は別々の配合物または共通の配合物に含まれ、化合物
1はともに溶解されているか、分散されているか、一方の成分のみが溶解され他方のそれは分散されている場合もある。吸入エアゾールを調製するのに使用しうる噴射剤ガスは先行技術から公知である。適する噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタンまたはイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素から選択される。前述の噴射剤ガスはそれだけでも混合でも使用しうる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134及びTG227及びそれらの混合物から選択されたハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤により推進される吸入エアゾールはまた、補助溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調整剤のようなその他の成分を含みうる。これらの成分は全て当業者には公知である。
前述の本発明による噴射剤により推進される吸入エアゾールは、当業者に公知の吸入器(MDI=計量吸入器)を用いて投与しうる。
[0058]
更に、本発明による活性物質
1は、噴射剤を含まない吸入可能溶液及び懸濁液の形で投与しうる。使用される溶媒は、水性またはアルコール性溶媒であり、好ましくはエタノール性溶液である。溶媒は、水だけでも水及びエタノールの混合物でもよい。エタノールの水に対する相対的な割合は重要ではないが、最大は70体積%以下であり、好ましくは60体積%以下、最も好ましくは30体積%以下である。体積の残りは水である。
1を含む溶液または懸濁液は、適する酸を用いて2乃至7、好ましくは2乃至5のpHに調整する。pHは、無機または有機酸から選択された酸を用いて調整しうる。特に適する無機酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及び/または燐酸が含まれる。特に適する有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、琥珀酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及び/またはプロピオン酸等が含まれる。好ましい無機酸は塩化水素酸及び硫酸である。活性物質の一との酸添加塩をすでに形成した酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、特に、例えばクエン酸またはアスコルビン酸のような、それらの酸性にする性質の他に、香料、酸化防止剤または錯化剤としてのその他の性質を有する酸の場合には、前述の酸の混合物を使用しうる。本発明によれば、pHの調整には塩化水素酸を使用するのが特に好ましい。
本発明によれば、安定剤または錯化剤としてのエデト酸(EDTA)またはその公知の塩の一であるエデト酸ナトリウムの添加は、これらの配合物においては不必要かもしれない。他の実施態様においては、この化合物またはこれらの化合物を含みうる。好ましい実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は、100mg/100ml未満であり、好ましくは50mg/100ml未満であり、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般的には、エデト酸ナトリウムの含量が0乃至10mg/100mlである吸入可能溶液が好ましい。
[0059]
補助溶媒及び/またはその他の賦形剤は本発明による噴射剤を含まない吸入可能溶液に添加しうる。好ましい補助溶媒は、ヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えばアルコール(特にイソプロピルアルコール)、グリコール(特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール)、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この点に関して、賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質配合物の性質を改良するために薬理学的に適する溶媒中に活性物質とともに配合されうる薬理学的に許容しうる物質を示す。好ましくは、これらの物質は薬理学的な効果を持たず、所望の治療に関して感知できるほどのまたは少なくとも望ましくない薬理学的効果を示さない。賦形剤及び添加剤には、例えば、大豆レシチンのような界面活性剤、オレイン酸、ポリソルベートのようなソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯化剤、酸化防止剤及び/または最終製薬配合物の保存期間を保証または延長する防腐剤、香料、ビタミン及び/またはその他の当業者に公知の添加剤が含まれる。添加剤はまた、等張剤として塩化ナトリウムのような薬理学的に許容しうる塩も含む。
好ましい賦形剤には、例えば、pHの調整にすでに使用されていなかったら、アスコルビン酸のような酸化防止剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び同様なビタミン及びヒトの体内で活性化するプロビタミンを含む。
防腐剤は、病原体による汚染から配合物を保護するのに使用しうる。適する防腐剤は当業者に公知のものであり、特に、先行技術から公知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンズアルコニウムまたは安息香酸または安息香酸ナトリウムのようなベンゾエートである。前述の防腐剤は、好ましくは50mg/100ml以下、更に好ましくは5乃至20mg/100mlの濃度で存在する。
[0060]
好ましい配合物は、溶媒の水及び活性物質
1の他に、塩化ベンズアルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様においては、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明による化合物の投与量は、通常、投与方法及び治療される病気に非常に依存する。吸入により投与する場合には、式
1の化合物は、μg範囲の投与量でも非常に有効性が高い。式
1の化合物はまた、μg範囲以上でも効果的に使用されうる。例えば、g範囲でもよい。特に吸入以外の経路で投与される場合には、本発明による化合物はより高い投与量(例えば、限定的ではないが、1〜1000mgの範囲)で投与されうる。
以下の配合物の実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明する。
製薬配合物の実施例
A)
錠剤
錠剤当たり
活性物質
1 100mg
ラクトース 140mg
コーンスターチ 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム
5mg
500mg
微粉末の活性物質、ラクトース及びコーンスターチの一部を混合する。混合物を篩にかけ、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、混合する。混合物を圧縮して適する形状及び寸法の錠剤を製造する。
[0061]
B)
錠剤
錠剤当たり
活性物質
1 80mg
ラクトース 55mg
コーンスターチ 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
カルボキシメチル澱粉ナトリウム 23mg
ステアリン酸マグネシウム
2mg
400mg
微粉末の活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを混合し、混合物を篩にかけ、残りのコーンスターチ及び水を混合して顆粒を形成し、乾燥して篩にかける。カルボキシメチル澱粉ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加してよく混ぜ合わせ、混合物を圧縮して適する寸法の錠剤を形成する。
C)
アンプル溶液
活性物質
1 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性物質を水に溶解させてそれ自身のpHまたは任意に5.5〜6.5のpHとし、溶液を等張にするために塩化ナトリウムを添加する。得られた溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いで滅菌及びヒートシールする。アンプルは、5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
[0062]
D)
計量エアゾール
活性物質
1 0.005
ソルビタントリオレエート 0.1
モノフルオロトリクロロメタン及び
ジフルオロジクロロメタン2:3 合計で100
計量バルブを具備する従来のエアゾール容器に懸濁液を移す。好ましくは5μlの懸濁液を各作動ごとに放出する。所望であれば、活性物質は更に高い投与量(例えば、0.02質量%)でも放出しうる。
E)
溶液(100ml)
活性物質
1 333.3mg
フォルモテロールフマレート 333.3mg
塩化ベンズアルコニウム 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1N) pH3.4になる量
この溶液は通常の方法で調製しうる。
F)
吸入可能粉末
活性物質
1 6μg
フォルモテロールフマレート 6μg
ラクトース一水和物 合計で25mg
吸入可能粉末は、個々の成分を混合することにより通常の方法で調製する。
G)
吸入可能粉末
活性物質
1 10μg
ラクトース一水和物 合計で5mg
吸入可能粉末は、個々の成分を混合することにより通常の方法で調製する。
Claims
[1]
一般式
1の化合物。
[Chem. 1]
(式中、
X
-は、負の電荷を1個有するアニオンを示し、
A及びBは、同種でも異種でもよい-O、-S、-NH、-CH
2、-CH=CH、-N(C
1-C
4-アルキル)-を示し、
R は、水素、ヒドロキシ
又は-C
1-C
4-アルキロキ
シを示し、
R
1及びR
2は、同種でも異種でもよいが、任意に-C
3-C
6-シクロアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで置換された-C
1-C
5-アルキルを示すか、
または
R
1及びR
2は一緒に-C
3-C
5-アルキレン-架橋を示し、
R
3、R
4、R
3'及びR
4'は、同種でも異種でもよいが、水素、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-アルキロキシ、ヒドロキシ、-CF
3、-CHF
2、CN、NO
2またはハロゲンを示し、
R
X及びR
X'は
共に水
素を示すか、
または
R
X及びR
X'は一緒に単結合また
は架橋基
-O-を示す。)
[2]
前記一般式
1の化合物において、
式中の、
X
-が、塩化物、臭化物、4-トルエンスルホネート及びメタンスルホネートから選択された負の電荷を1個有するアニオンを示し、
A及びBが、同種でも異種でもよいが、-O、-S、-NHまたは-CH=CH-を示し、
R が、水素、ヒドロキシ
又は-C
1-C
4-アルキロキ
シを示し、
R
1及びR
2が、同種でも異種でもよいが、任意にヒドロキシ、フッ素、塩素または臭素で置換されたC
1-C
4-アルキルを示すか、
または
R
1及びR
2が一緒に-C
3-C
4-アルキレン-架橋を示し、
R
3、R
4、R
3'及びR
4'が、同種でも異種でもよいが、水素、C
1-C
4-アルキル、C
1-C
4-アルキロキシ、ヒドロキシ、-CF
3、-CHF
2、CN、NO
2、フッ素、塩素または臭素を示し、
R
X及びR
X'が
共に水
素を示すか、または
R
X及びR
X'が一緒に単結合また
は架橋基
-O-を示す、
請求項1記載の化合物。
[3]
前記一般式
1の化合物において、
式中の、
X
-が、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択された負の電荷を1個有するアニオンを示し、
A及びBが、同種でも異種でもよいが、-Sまたは-CH=CH-を示し、
R が、水素、ヒドロキシ
、メトキシ
又はエトキ
シを示し、
R
1及びR
2が、同種でも異種でもよいが、メチル、エチル、-CH
2Fまたは-CH
2-CH
2Fを示し、
R
3、R
4、R
3'及びR
4'が、同種でも異種でもよいが、水素、メチル、メトキシ、-CF
3またはフッ素を示し、
R
X及びR
X'が
共に水
素を示すか、
または
R
X及びR
X'が一緒に単結合または架橋基-O-を示す、
請求項1または2記載の化合物。
[4]
前記一般式
1の化合物において、
式中の、
X
-が、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択された負の電荷を1個有するアニオンを示し、
A及びBが、同種でも異種でもよいが、-Sまたは-CH=CH-を示し、
R が、水素
又はヒドロキ
シを示し、
R
1及びR
2が、同種でも異種でもよいが、メチルまたはエチルを示し、
R
3、R
4、R
3'及びR
4'が、同種でも異種でもよいが、水素、-CF
3またはフッ素を示し、
R
X及びR
X'が、同種でも異種でもよいが、水
素を示すか、またはR
X及びR
X'が一緒に単結合または架橋基-Oを示す、
請求項1乃至3のいずれかに記載の化合物。
[5]
前記一般式
1の化合物において、
式中の、
X
-が、臭化物を示し、
A及びBが、同種でも異種でもよいが、-Sまたは-CH=CH-を示し、
R が、水素
又はヒドロキ
シを示し、
R
1及びR
2が、メチルを示し、
R
3、R
4、R
3'及びR
4'が、同種でも異種でもよいが、水素またはフッ素を示し、
R
X及びR
X'が、同種でも異種でもよいが、水
素を示すか、または
R
X及びR
X'が一緒に単結合または架橋基-Oを示す、
請求項1乃至4のいずれかに記載の化合物。
[6]
任意に個々の光学異性体、個々のエナンシオマーの混合物またはそのラセミ化合物の形並びに任意に薬理学的に許容しうるその酸添加塩の形である請求項1乃至5のいずれかに記載の一般式
1の化合物。
[7]
任意にその酸添加塩の形である一般式
4の中間体生成物。
[Chem. 2]
(式中、A、B、R、R
1、R
3、R
3'、R
4、R
4'、R
X及びR
X'基は、請求項1乃至5記載の意味を有する。)
[8]
一般式4の化合物
:
(式中、A、B、R、R
1
、R
3
、R
3'
、R
4
、R
4'
、R
X
及びR
X'
基は、請求項1乃至5記載の意味を有する。)を調製する
方法であって、
一般式
2:
[Chem. 3]
(式中、R
1は、請求項1乃至5記載の意味を有する。)
の化合物又はその酸添加塩と、一般式3:
[Chem. 4]
(式中、A、B、R、R
3
、R
3'
、R
4
、R
4'
、R
X
及びR
X'
基は、請求項1乃至5記載の意味を有し、R′は塩素またはC
1
-C
4
-アルキロキシを示す。)とを反応させる工程を含む方法。