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1. (WO2017211903) INJECTABLE SOLUTION AT PH 7 COMPRISING AT LEAST ONE BASAL INSULIN HAVING A PI OF BETWEEN 5.8 AND 8.5 AND A COPOLYAMINO ACID BEARING CARBOXYLATE CHARGES AND HYDROPHOBIC RADICALS
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REVENDICATIONS

Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6, 0 et 8,0, comprenant au moins :

a) une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 ;

b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante :

*-(GpR )-{GpA)-( GpC)

r a p Formule I

dans laquelle

Gp est un radical de formules II ou Ι :


GpA est un radical de formules III ou ΙΙ :


GpC est un radical de formule IV


- Hy comprend plus de 30 atomes de carbone,

- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;

- a est un entier égal à 0 ou à 1 ;

- b est un entier égal à 0 ou à 1;

p est un entier égal à 1 ou à 2 et

o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et,

o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III;

- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;

- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;

- r est un entier égal à 0 ou à 1, et

o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du co- polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide, et

o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide :

■ via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide ou

via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide;

- R est un radical choisi dans le groupe constitué par :

o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule ΙΓ de 1 à 11 atomes de carbone ;

o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule ΙΓ de 1 à 11 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et

o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;

- A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ;

-- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;

- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :

o si p est égal à 1, x est compris entre 11 à 25 (11 < x < 25),

o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15),

le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0 < i < 0,5 ;

lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,

le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 5 et 250 ;

les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alkalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante :


formule V

GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment.

Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante :

*-(GpR )— GpA— ( GpC)

r 2 Formule VI

dans laquelle

GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment.

4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante : formule VII

dans laquelle,

D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),

Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II,

Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule IV, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C4 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S,

X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;

n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;

5. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'2, de formule Vlla suivante :


Formule Vlla

dans laquelle,

- m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment,

- R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C4 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S.

6. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb suivante :

Formule Vllb

dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.

7. Composition selon la revendication 6 caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb et Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.

8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule II.

9. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cic, un groupe acyle ramifié en C4 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.

10. Composition selon la revendication précédente, caractérisé en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à C10 ou un groupe acyle ramifié en C4 à C10.

11. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 10, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vlla ou Vllb dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).

12. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 10, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vlla ou Vllb dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).

13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine

14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 40 et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg/mL.

16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.

17. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL.

18. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL.